今回のテーマはGLP-1受容体作動薬！
国内で使用できるのは全部で6種類です。
本邦初はリラグルチド、その後にエキセナチドが続き、最近ではセマグルチドが承認されました。
- そもそも、GLP-1受容体作動薬とは？
- それぞれで、何が違うの？
- いったい、どういう時に使用するの？
そんな疑問に答えるべく、GLP-1受容体作動薬の特徴について、押さえておきたいポイントをまとめました。
さっそく見ていきましょう。
GLP-1受容体作動薬の特徴：6種類を比較
まずは6種類について基本的事項の比較から。
| 製品名 | ビクトーザ | バイエッタ | リスキミア | ビデュリオン | トルリシティ | オゼンピック |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 一般名 | リラグルチド | エキセナチド | リキシセナチド | エキセナチド | デュラグルチド | セマグルチド |
| 販売日 | 2010/6 | 2010/12 | 2013/9 | 2015/5 | 2015/9 | 2020/6 |
| 規格 | 18mg | 5μg,10μgペン | 300μg | 2mgペン | 0.75mg | 0.25,0.5,1.0mg |
| 適応症 | 2型糖尿病 | 2型糖尿病 ※SU,BG,TZD要先行投与 |
2型糖尿病 | 2型糖尿病 ※SU,BG,TZD要先行投与 |
2型糖尿病 | 2型糖尿病 |
| 用法 | daily | daily | daily | weekly | weekly | weekly |
| 用量 | 初回…0.3mg 維持…0.9mg 最大…18mg |
維持…5μg×2 最大…10μg×2 |
初回…10μg 維持…20μg 最大…20μg |
2mg | 0.75mg | 初回…0.25mg 維持…0.5mg 最大…1.0mg |
| 糖尿病薬併用 | ×DPP-4i | ×DPP-4i ×グリニド ×α-GI ×インスリン |
×DPP-4i | ×DPP-4i ×グリニド ×α-GI ×インスリン |
×DPP-4i ×インスリン |
×DPP-4i |
| 腎機能障害患者への対応 | 正常者と同じ | 重度…禁忌 軽〜中等度…慎重投与 |
重度腎障害…慎重投与 | 重度…禁忌 軽〜中等度…慎重投与 |
正常者と同じ | 正常者と同じ |
| 半減期 | 10〜11h | 1.27h | 2.01h | 24h以上 | 108h | 145h |
左右にスライドできます！
由来成分の違い
大きく2つに分かれます。
- ヒト由来のGLP-1…リラグルチド、デュラグルチド、セマグルチド
- トカゲ由来のエキセンディン-4…エキセナチド、エキセナチドマイクロスフィア、リキシセナチド（類似構造）
まさか、トカゲ由来だったとは！
エキセンディン-4または類似成分は、ヒトのDPP-4に抵抗性を示します。トカゲ由来の強みですね(^-^)。ただし、抗エキセナチド抗体により効果減弱の可能性が示唆されています（ビデュリオン添付文書）。
また、腎臓で分解されるのが特徴です。これはデメリットかも知れません（後述します）。
ビデュリオンは長時間にわたって効果を発揮します。エキセナチドをd,l-ラクチド・グリコリド共重合体のマイクロ粒子内に包み込んで作用を持続化した製剤だからです。
ヒト由来は半減期を伸ばす工夫あり！
ヒトGLP-1アナログは、DPP-4ですぐに分解されます。半減期は1〜2分くらいです。そのため、以下のように半減期を伸ばす製剤設計がされています。
- リラグルチド…脂肪酸を付与
- デュラグルチド…IgG4Fc領域を付与、アミノ酸配列変更等
- セマグルチド…脂肪酸を付与、アミノ酸配列変更等
作用機序、薬効について
GLP-1受容体作動薬の作用は大きく4つあります。
- インスリン分泌促進
- グルカゴン分泌抑制
- 胃内容物遅延
- 食欲抑制
GLP-1製剤は血糖降下作用を示します。すい臓のβ細胞に働き、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するのが機序ですね。
加えて、胃内容物の排出を遅らせたり、グルカゴン分泌を抑制することも血糖降下に寄与します。さらに食欲を抑えて、体重減少効果も期待できます。
適応は2型糖尿病
GLP-1受容体作動薬は2型糖尿病に使用します。
インスリン分泌能が残された患者さんが対象です。1型糖尿病はインスリン治療が適応です。GLP-1作動薬の出番はありません。
糖尿病薬の先行投与が必要なGLP-1製剤が2種類あります。
エキセナチド製剤のバイエッタとビデュリオンです。
SU(スルホニルウレア)剤、BG(ビグアナイド)剤、TZD(チアゾリジン)系などで効果が不十分な時に使用します。単独療法では有効性と安全性が確認されていないからです。
本剤は、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤単独療法、スルホニルウレア剤とビグアナイド系薬剤の併用療法、又はスルホニルウレア剤とチアゾリジン系薬剤の併用療法を行っても十分な効果が得られない場合に限り適用を考慮すること。
バイエッタ、ビデュリオン添付文書
その他のGLP-1製剤は先行投与について特に縛りがありません。
注意すべき副作用
GLP-1受容体作動薬の副作用は大きく以下の3種類です。
- 低血糖
- 腸閉塞
- 膵炎
GLP-1製剤自体は低血糖のリスクは高くありません。グルコース濃度に依存した血糖降下作用を示すからです。しかし、他剤との併用時にはリスクが上がります。特にSU剤やインスリンとの併用時にはより注意が必要です。
GLP-1製剤投与中は、低血糖に加えて、下記前駆症状のモニタリングが欠かせません。
- 腸閉塞…高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等
- 膵炎…嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等
どちらも投与初期に現れやすい胃部不快感症状と区別がつきにくいので要注意です。見逃さないように経過観察を徹底することが大切ですね。
DM薬との併用について
GLP-1製剤は併用薬の縛りがあってややこしいです。保険で査定されたという話もよく聞きます。
最近になって併用薬の制限が緩和されたとはいえ、処方の際には気を配ることが大切ですね。
３グループに分けて整理するわかりやすいです。
- DPP-4阻害薬以外ならOK
- DPP-4阻害薬とインスリン以外ならOK
- 制限が多くて要注意！
DPP-4阻害薬以外ならOK
以下の3種類です。
- ビクトーザ
- リキスミア
- オゼンピック
併用薬の縛りが少なく、インスリンやスルホニルウレア(SU)薬、ビグアナイド(BG)薬などと併用できます。
しかし、DPP-4阻害薬との併用は不可です。作用機序が似ているので、普通は一緒に使いません。
逆にいうとDPP-4以外ならOK。とにかくわかりやすいのは、この3種類です。
DPP-4阻害薬とインスリン以外ならOK
「トルリシティです」
DPP-4阻害薬に加えて、インスリンも併用できません。
トルリシティを見かけたときには、インスリンとの併用をチェック！忘れないようにしたいですね。
制限が多くて要注意！
下記2種類です。
- バイエッタ
- ビデュリオン
同じエキセナチド製剤ですね。
インスリンとDPP-4阻害薬に加えて、グリニド薬とα-グルコシダーゼ阻害薬の併用もできません。添付文書の確認が必須の薬剤ですね。
このように分けて整理しておくと、処方監査の時に役立ちます。
腎機能障害患者への対応について
大きく3つに分けられます。
- エキセナチド製剤
- リキシセナチド
- リラグルチド、デュラグルチド、セマグルチド
エキセナチド製剤は、重度腎機能障害患者には禁忌になります。血中濃度上昇に伴い消化器症状が出やすくなるからです。軽度〜中等度では慎重投与になります。
なぜかというと、同成分が腎臓で分解されるためです。クリアランスは以下のように低下します。
- 軽度(Ccr50-80)…約13%↓
- 中等度(Ccr30-50)…約36%↓
- 重度(Ccr30以下) …約84%↓
※バイエッタ、添付文書より
リキシセナチドは、Ccr30未満の場合に慎重投与です。AUCが1.5倍、Cmaxが1.3倍にそれぞれ増加するからです。
ヒトGLP-1製剤は腎機能障害患者に対する制限はありません。正常者と対応は同じですね。
GLP-1受容体作動薬：Long actingとShort acting
半減期、作用時間の違いから以下のように分類できます。
▽Short-acting
- エキセナチド（バイエッタ）
…半減期1.5h - リキシセナチド（リキスミア）
…半減期2h
▽Long-acting
- リラグルチド（ビクトーザ）
…半減期10〜11h - エキセナチド（ビデュリオン）
…半減期24h以上 - デュラグルチド（トルリシティ）
…半減期108h - セマグルチド（オゼンピック）
…半減期145h
GLP-1製剤は半減期の違いにより血糖降下作用の特性が変わります。
下記です。
- Short actingは食後高血糖をより下げる
- Long actingは空腹時血糖をより下げる
Short actingの特徴
空腹時よりも食後の血糖値を改善する効果に優れます。食前に投与してすみやかに効果が現れるからです。Short actingのGLP-1製剤はいずれも食前投与の設定ですね。
加えて胃内容物の排出遅延作用が強いのが特徴です。そのため、投与後に悪心や嘔吐、食欲不振などの消化器症状を訴えるケースが少なくありません。
一方で、食欲減退作用から体重減少効果が期待できるというメリットがあります。
- 食後高血糖 ＞ 空腹時血糖
- 消化器症状が出やすい
- 体重減少効果が強め
Long actingの特徴
食後よりも空腹時の血糖値を改善する効果に優れます。安定した血中濃度が長期にわたって続くからです。Long actingの製剤は食前に投与する必要はありません。
胃内容物の排出作用や食欲抑制効果もマイルドです。消化器症状の副作用が出にくいのが特徴ですね。
また、半減期が長いGLP-1製剤は投与回数が少なくて済みます。
- リラグルチド（ビクトーザ）…daily
- エキセナチド（ビデュリオン）…weekly
- デュラグルチド（トルリシティ）…weekly
- セマグルチド（オゼンピック）…weekly
Long acting製剤は1週間に1回投与です（例外はビクトーザ）。コンプライアンスや利便性の点で有用ですね。
「GLP-1製剤を導入したいけど、自分で毎日打つのはちょっと」という人でも週1回だけなら、なんとかなるケースもあります。家族や医療スタッフの協力があれば、さらに導入のハードルは下がりますよね。
Long actingは煩雑な手技をともなう注射製剤のデメリットを和らげてくれます。
- 食後高血糖 ＜ 空腹時血糖
- 消化器症状が出にくい
- 体重減少作用が弱め
GLP-1受容体作動薬：臨床の位置付け
GLP-1製剤はどのような場合に使用するのか、位置付けを確認します。
海外の位置付け
米国糖尿病学会(ADA)の診療ガイドライン2020年度版によると、下記です。
「2型糖尿病患者で心血管疾患の既往またはハイリスク例に推奨」※メトホルミンに追加して
HbA1cの基準値や個別の目標値に関係なくです。
どうしてかというと、海外の大規模臨床試験で心血管イベントの抑制作用が示されているからです。
たとえば、LEADER試験。
2型糖尿病患者において標準治療にリラグルチドを追加した群はプラセボ群に比べ心血管イベントを有意に低下させました。
- 対象者… 2型糖尿病患者 9340 人（心血管障害合併72.4%)
- 方法…標準治療にリラグルチド1.8mgを追加、プラセボと比較、追跡期間の中央値3.8年
- 主要評価項目…MACE：心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中
- 結果…リラグルチド群13.0%、プラセボ群14.9%（HR0.87、95％CI 0.78-0.97、優越性：p＝0.02）
もともとはFDAが主導した新規の糖尿病治療薬における心血管疾患への安全性を確認するための試験で、有効性が示されたわけです。
他のGLP-1製剤でもエビデンスが集積され、心血管リスクが高い人には優先的にGLP-1アナログ製剤を選択するに流れになっています。もちろん、第一選択はメトホルミンですが、それに続く第二選択薬という位置付けです。
国内の位置付け
一方で国内の方はどうか？
糖尿病標準診療マニュアル(第16版）によるとインスリンの適応がなければ以下のステップで薬剤を選択する流れです。
- 第一選択はメトホルミン
- 反応なければ、DPP-4阻害薬を追加
- さらに反応なければ、少量SU剤かSGLT-2阻害薬かα-GIを併用
- それでも反応なければ、多剤併用やインスリン、GLP-1作動薬を考慮
GLP-1作動薬はかなり後の選択肢になります。海外と違いますね。
理由は下記が考えられます。
- 経口投与できるDPP-4阻害薬の方が患者さんにとって利便性がよい
- 海外に比べて日本人は肥満の方が少ない、心血管リスクも高くない
今後、海外のように変わっていくのか、GLP-1受容体作動薬の位置付けに注目ですね。
まとめ
今回はGLP-1受容体作動薬の特徴についてまとめました。
記事を書いていて思ったのは、
同じように見えるGLP-1製剤も実は違いがあること。
まず、成分の由来。まさかトカゲ由来だとは驚きました。ヒトGLP-1アナログは生体で分解を受けやすいので、製剤ごとの工夫がされているのが興味深かったです。
またShort actingとLong actingで特性が変わる点。薬剤師なら押さえておきたいポイントだと思います。
さらに、DM薬の併用可否や腎機能障害患者への対応の違い。これは処方監査で役立つ知識です。きちんと整理しておくことが大切ですね。
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