SGLT2阻害薬の比較【違いは何か？6成分7種類を徹底調査！】

今回のテーマはSGLT2阻害薬の比較について！

2014年4月から2015年5月にかけて、次々に発売されました。

国内発売のSGLT2阻害薬は6成分7種類です！

一般名	商品名	発売日
イプラグリフロジン	スーグラ	2014/4
トホグリフロジン	デベルザ、アプルウェイ	2014/5
ルセオグリフロジン	ルセフィ	2014/5
ダパグリフロジン	フォシーガ	2014/5
カナグリフロジン	カナグル	2014/9
エンパグリフロジン	ジャディアンス	2015/2

SGLT2阻害薬は血糖降下作用だけでなく、心血管イベントや心不全による入院を減らしたり、腎保護作用も認められる、今話題の薬です。

たくさん種類があるけど、一体何が違うのか？

押さえておきたいポイントを解説します。

アプルウェイは2022年3月をもって経過措置期間が終了。デベルザへ一本化されました。

SGLT2阻害薬とは？

そもそもSGLT2阻害薬の特徴は何か？

基本的知識は下記に詳しくまとめています。6成分7種類を比較する前に読んでおくと、知識が整理しやすいので、ぜひご覧くださいね。

それでは本題に入ります。

SGLT2阻害薬の比較

ポイントは大きく8つあります。

順番に見ていきますね。

適応の違い

まずは適応の違いから。

商品名	2型糖尿病	1型糖尿病	慢性心不全	慢性腎臓病
スーグラ
デベルザ
ルセフィ
フォシーガ
カナグル
ジャディアンス

ポイントは4点です。

2型糖尿病の治療薬として

SGLT2阻害薬は登場しました。共通点ですね。

1型糖尿病の適応追加

その後、2018年12月にスーグラ、2019年3月にフォシーガの適応が追加されました。

慢性心不全の適応追加

2020年11月にフォシーガに慢性心不全の適応が追加されました。左室駆出率の低下したHFrEF患者を対象に標準治療に上乗せすることで、プラセボに比べて心不全の悪化または心血管死の発現率を有意に抑制できる効果（HR0.74；95Cl 0.65-0.85；p<0.001）が認められたからです。2型糖尿病の有無に関係なく有効である点は驚きでしたね。

また、2021年11月25日、ジャディアンスも慢性心不全の適応が追加されました。HFrEF患者を対象に、2型糖尿病の有無に関わらず、心血管死＋心不全による入院のリスクを低下させる効果（HR0.75；95Cl 0.65-0.86；p<0.001）が認められたからです。

慢性腎臓病に適応追加

2021年8月にフォシーガに慢性腎臓病の適応が承認されました。CKDステージ2〜4かつ尿中アルブミンの排泄を認める患者を対象に、ACE阻害薬またはARBとの併用により、プラセボと比較して複合主要評価項目（腎機能の悪化、末期腎不全への進行、心血管死または腎不全により死亡の発生）を低下させる効果（HR0.61；95Cl 0.51-0.72；p<0.0001）が示されたからです。2型糖尿病の合併に関わらず、有効性が認められました。

2022年6月にカナグルに2型糖尿病を合併する慢性腎臓病（ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く）の適応が追加されました。

2023年1月31日、ジャディアンスに「慢性腎臓病」の適応追加について承認申請がされました。今後、適応が加わる見込みです。

SGLT2阻害薬「ジャディアンス^®錠10mg」、慢性腎臓病に対し適応追加を承認申請

もともとは2型糖尿病治療薬として登場したSGLT2阻害薬は、新しいエビデンスをもとに適応が拡大しています。現時点では薬剤ごとに違いがあるため、処方を見た時にどのような疾患で服用されているのか、処方目的の確認が必要ですね。

エビデンスの違い

SGLT2阻害薬は、海外の大規模臨床試験で心血管イベントの抑制や心臓・腎保護作用などが示されました。

米国の糖尿病学会2020年診療ガイドラインでは心血管疾患や心不全、CKDがあるまたはハイリスクの人にはメトホルミンに続き、第二選択薬として推奨されています。2021年の改訂では、「メトホルミンの使用に関わらず」という文言が加わり、初期から選択可能となりました。

SGLT2阻害薬は、エビデンスの有無により大きく2つのグループに分類できます。

ジャディアンスやカナグル、フォシーガなどは世界中で広く使われています。押さえておきたい大規模臨床試験の結果は下記です（※主要評価項目のみ記載）

ジャディアンス

EMPA-REG OUTCOME試験

• 心血管疾患の既往がある2型糖尿病患者
• MACEをプラセボに比べて14%抑制※HR0.86（0.74-0.99）

※ MACE （心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）

カナグル

CANVAS program試験

• 心血管疾患のリスクが高い2型糖尿病患者
• MACEをプラセボに比べて14%抑制※ HR0.86（0.74-0.99）

※ MACE （心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）

CREDENCE試験

• アルブミン尿を有する慢性腎臓病を伴う2型糖尿病患者
• 末期腎不全・血清クレアチニン値の倍化・腎臓死・心血管死の複合イベントリスクをプラセボに比べて30％減少※HR0.70（0.59-0.82）

フォシーガ

DECLARE-TIMI58試験

• 心血管疾患のリスクが高い2型糖尿病患者
• 心血管死、心不全による入院リスクをプラセボに比べて17%抑制※HR0.83（0.73-0.95）

DAPA-HF試験

• 左室駆出率低下を伴う心不全患者（HFrEF）
• 心血管死、心不全悪化をプラセボに比べて26%抑制※HR0.74（0.65-0.85）

先述のように、フォシーガは新しいエビデンスをもとに慢性心不全と慢性腎臓病に適応が追加されています。ジャディアンスも慢性心不全に適応が拡大、HFpEF患者にも使用可能となりました。また先述のように、カナグルも2型糖尿病を合併する慢性腎臓病に適応が追加されましたね。

一方で、そのほかのSGLT2阻害薬はどうなるのでしょうか。新しいエビデンスに期待したいですね。

用法用量の違い

続いて用法と用量について。押さえておきたいポイントは下記2点です。

服用のタイミング

下記の2パターンです。

共通点は？

いずれも1日1回です。SGLT2阻害薬は、AUCが食事の影響を受けないので食前でも食後でも構いません。食前のSU剤と併用なら朝食前にまとめることも可能です。

フォシーガは服用時点において添付文書上の縛りがないので、患者さんのライフスタイルに合わせて投与できます。ここが他のSGLT2阻害薬と異なる点です。といっても、朝以外の用法を選択するケースは少なそうですけどね(^_^;)

増量できるか、固定用量かの違いがあります。

固定用量のSGLT2阻害薬

用量調可のSGLT2阻害薬

こちらは４種類です。フォシーガは、5mgと10mgで有効性に差が認められました。効果不十分の場合は増量により、効果の増強が期待できます。スーグラ、ルセフィ、ジャディアンスも同様の理由で、増量可の設定です。効果や副作用等に合わせて用量調節できるのがメリットですね。

選択性の違い

SGLT2とSGLT1の選択性に違いがあります。

	ヒトSGLT2 IC50[nM]	ヒトSGLT1 IC50[nM]	SGLT2 選択性
カナグリフロジン	4.4	683	155
イプラグリフロジン	7.38	1876	254
ダパグリフロジン	1.12	1391	1242
ルセオグリフロジン	2.26	3990	1770
エンパグリフロジン	3.1	8300	2680
トホグリフロジン	2.9	8444	2912
フロリジン	34.6	210	6

「SGLT2選択性の数字」が大きいほど選択性が高いことを表します。カナグリフロジンで約150倍、トホグリフロジンで約2900倍とかなりの差ですね。

以下のように高選択性と低選択性に分類できます。

選択性の程度によって何が違うのか？調べてみましたが、臨床で使い分けがされるくらいの大きな違いはないと考えられます。“SGLT2選択的”阻害薬である点は変わらないので、一括りの理解でOKです。

ただ、薬理学的に押さえておきたいポイントはあります。下記2点です。

①高選択性は副作用が少ない！？

SGLT2≫SGLT1の薬剤は副作用が少ないといわれています。なぜなら、SGLT1は消化管（主に）や心臓や肺、腎臓（一部）に存在し、阻害作用により何らかの影響を与える可能性があるからです。

たとえば、SGLT1欠損患者は下痢、脱水を伴う高度の糖吸収不全を起こします。消化管に発現するSGLT1（Naとグルコース/ガラクトース共輸送体）の阻害により、糖質の吸収が妨げられ下痢を引き起こすからです。

SGLT2阻害薬の開発経緯

②低選択性は食後の血糖値を改善する！？

一方で、低選択性の方は、食後の血糖を下げる効果が期待されます。SGLT1阻害作用により消化管における糖の吸収を妨げる可能性があるからです。

カナグルは食後高血糖の低下作用あり

海外の試験でカナグリフロジンの投与により、食後過血糖の低下が報告されています。経口投与のあと、消化管の吸収過程で局所的に高濃度になったカナグリフロジンがSGLT1を阻害するのが理由とのこと。ただし、食前に海外用量である300mgを投与した結果であるため、国内の用量（100mg）で同様の効果が認められるのかはわかりません。（DiabetesCare,36,2154-2161.）

スーグラやカナグルなど低選択性のSGLT2阻害薬は、食後高血糖を改善する可能性が示唆されています。α-GIとよく似た作用が得られるというのは興味深いですね。

代謝の違い

SGLT2阻害薬は代謝の違いにより、大きく2つに分かれます。

※デベルザ（CYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B）
※ルセフィ（CYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B）

相互作用で押さえておきたいのは、下記2点です。

①共通する相互作用

• 血糖降下作用↑ …糖尿病用薬（SU、グリニド、α-GI、BG、TZD、DPP-4i、GLP-1アナログ、インスリン等）と併用
• 血糖降下作用↑ …β-遮断剤、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等と併用
• 血糖降下作用↓ …アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等と併用
• 利尿作用増強 …ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬等と併用

血糖コントロールに影響を与える薬との併用はもちろんですが、特に気をつけたいのが利尿剤との併用です。脱水症状を招いたり腎機能の低下につながる可能性があります。

SGLT2阻害薬の利尿剤という一面、意外と忘れがちなので気をつけたいですね。

②製剤ごとに特徴的な相互作用

• デベルザ …プロベネシドと併用→デベルザのAUCとCmax↑（機序不明）
• カナグル …ジゴキシンと併用→ジゴキシンのAUCとCmax↑（P糖タンパク阻害）
• カナグル…リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル等→カナグルのAUCとCmax↓（UGT1A9及びUGT2B4誘導）

デベルザ（アプルウェイ）はCYPの代謝を受けますが、CYPを介した併用禁忌・注意薬はありません。in vitroで各種酵素の阻害誘導作用を示さなかったからです。現時点で過度なCYP相互作用への心配は必要ないかと思います。

トホグリフロジンは、in vitroにおいて、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び3A4/5を阻害せず（IC50>50μmol/L）、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった

デベルザ錠　電子添文

対して、ルセフィはやや気になる点があります。CYP2C19に弱い阻害作用、CYP3A4に弱い誘導作用を示す点です。添付文書上、CYPに関する相互作用の記載はないものの、遺伝子多型の影響を受けたり、併用薬によっては血中濃度に影響を与える可能性があります。

ルセオグリフロジンはCYP2C19に対して弱い阻害作用（IC50値：58.3μmol/L）を示したが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用は示さなかった（IC50＞100μmol/L）（in vitro）。ルセオグリフロジンはCYP1A2及び2B6を誘導せず、CYP3A4に対し弱い誘導作用を示した

ルセフィ錠　電子添文

配合剤の有無

SGLT2阻害薬には配合剤があります。

配合剤とその組み合わせは下記のとおりです。2023.1時点

いずれも、SGLT阻害薬とDPP-4阻害薬の組み合わせです。どちらも単独では低血糖を起こしにくく、以下のように作用点が重ならないため、相補的な効果が期待できます。

もちろん、服薬アドヒアランスがよくなったり、コストを減らすことも可能です。糖尿病の患者さんは、複数の基礎疾患もあって服薬数が多い印象があり、配合剤のメリットは大きいと思います。

一方で、配合剤はパッと見た感じ、糖尿病薬であることに気づきにくく、シックデイ時の対応や、検査や手術時の見落としなどの危険もあります。この点は注意が必要ですね。

半減期

SGLT2阻害薬の半減期を比べると下記です

SGLT2阻害薬による夜間頻尿を疑う場合には、デベルザ（アプルウェイ）の選択もありですね。副作用軽減のために半減期に着目する！薬剤師に必要な視点だと思いました。

コスト

最後に、SGLT2阻害薬をコストで比べると下記です。

製剤名	減量	通常量	増量
スーグラ	¥121.0 ※25mg	¥180.9 ※50mg	¥361.8 ※50mg×2
デベルザ		¥176.6 ※20mg
ルセフィ		¥161.2 ※2.5mg	¥240.0 ※5mg
フォシーガ		¥174.0 ※5mg	¥264.9 ※10mg
カナグル		¥169.1 ※100mg
ジャディアンス		¥189.0 ※10mg	¥322.7 ※25mg

一般的にコストよりも、使い勝手や有効性を重視する傾向があります。しかし、併用薬の種類や量によってはコストも無視できません。特に、心不全合併の場合には、高薬価の利尿薬や予後を改善する新薬の登場により、とんでもない薬代を支払われている方もおられます。

「コスト第一」とはならなくても、費用も合わせて薬剤を選択する、提案するのも薬剤師の大切な仕事だと感じています。もし、SGLT2阻害薬をコストだけで選ぶなら、ルセフィか、固定用量のカナグルといった具合ですかね。

まとめ

今回はSGLT2阻害薬の比較について！

国内で販売中の6成分7種類の違いをまとめました。

この比較をもとにどのように使い分ければいいのか？

エビデンス重視なら、ジャディアンス、カナグル、フォシーガですね。大規模臨床試験で心血管イベントや心不全による入院リスクの低減、腎保護作用などが確認されているからです。ジャディアンスとフォシーガは慢性心不全薬としてHFpEF患者さんにも使用できるようになりました。

一方で、1型糖尿病に使うなら、現時点でスーグラとフォシーガが選択肢に上がります。近頃、処方が増えてますよね。

あとは……。記事を書きながら、ルセフィとデベルザの出番がむずかしいと感じました。あえていうなら、デベルザ（アプルウェイ）は半減期が短いので、夜間頻尿が問題になる人では使いやすいのかも。

となると、ルセフィは？うーんと悩みながらも、しいていうなら薬価が1番安い点でしょうか。長い目で見ると、患者さんの負担や医療費も軽視できませんからね。

2022年2月8日にルセフィODフィルムが承認されました。携帯性に優れ、水なしで飲めるのが売りみたい。ライフスタイルに合わせて選択するのもありかも。

最後に記事を書き終えて思ったのは、SGLT2阻害薬の違いはそれなりにあるということ。発売当初はどれも同じに見えてたので…(^_^;)。

今後は、新しいエビデンスによりもっと違いが明確になるのか、それとも最終的にはどれも同じに行き着くのか？注目していきたいです♪