今回のテーマはSGLT2阻害薬！
糖尿病治療薬です。最近では1型糖尿病の適応が追加されたり、新しいエビデンスが示されたりと、話題が多い薬剤ですね。
以前に比べると本当に処方が増えましたーー。
発売当初からすると、色々と新しい情報が加わってるので、改めてSGLT2阻害薬の特徴について、効果と副作用からまとめました。
さっそく見ていきましょう。
SGLT2阻害薬の効果
作用点が新しい！
ターゲットは、腎臓の尿細管にあるSGLT2です。
- sodium glucose cotransporterの略
- Naイオンとグルコースを一緒に管腔側から細胞内へ移動させるトランスポーター
- 大きくSGLT1とSGLT2のサブグループがある
- SGLT2は腎臓の尿細管（前半）で糖の再吸収を行う
- SGLT1は小腸と腎臓の尿細管（後半）で糖の（再）吸収を行う
SGLT2阻害薬は糸球体でろ過された糖の再吸収を妨げ、血糖値を下げる働きがあります。糖の再吸収を抑えるのが従来薬と大きく異なる点です。
血糖値は下記3つの機序により調節されています。
- 糖の吸収（消化管）
- 糖の利用（全身）
- 再吸収（腎臓）
従来の治療は糖質の供給を抑えるか、利用を促すかのどちらかでした。
①糖質の供給↓
- 食事療法
- メトホルミン（糖新生抑制、糖の吸収抑制）
②糖質の利用↑
- 運動療法
- インスリン
- SU剤
- DPP-4阻害薬
- グリニド
- チアゾリジン
- メトホルミン（骨格筋、脂肪組織）
※メトホルミンは両方の作用がある
SGLT2阻害薬は③糖の再吸収に働きます。
今までにない作用点です。エネルギー源であるグルコースを無駄にしないための生体の仕組みを逆手にとった薬剤であるといえます。
代表的な3つの作用
SGLT2阻害薬の効果は大きく3つあります。
- 尿糖排泄→血糖値降下
- 浸透圧利尿→血圧低下
- 異化亢進→体重減少
①はメインの作用ですね。血糖値とHbA1cの改善効果があります。網膜症や腎症、神経障害の進展を防止するために糖尿病薬として欠かせない効力です。
また、尿細管の糖質濃度上昇により、②降圧利尿効果も期待できます。
さらに、注目すべきが③異化亢進作用ですね。肝臓や脂肪組織では中性脂肪の分解が進み、体重減少が認められます。インスリンを介した糖尿病薬のように体重増加が問題にならず、むしろ減少が見込めるのがメリットですね。
SGLT2阻害薬に認められる3つ効果は、副作用の理解にも必要なので必ず覚えておきましょう（後述しますね）
心血管イベント、心不全による入院を抑制できる
SGLT2阻害薬は血糖値やHbA1cを下げるだけじゃありません。実は心血管イベントを抑制できる効果があります。
安全性を確認するための海外大規模臨床試験で、2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬を上乗せした群は、標準療法に比べて心血管イベントや心血管死・心不全による入院を抑制する効果が確認されました。
下記3つの試験は覚えておいた方がいいと思います。対象者と有効性についてポイントをまとめたのでご確認下さいね。
- エンパグリフロジン（ジャディアンス）
- 心血管疾患の既往がある7,028例（二次予防100%）
- 主）MACE…ハザード比0.86（0.74-0.99）
- 副）心血管死…ハザード比0.62（0.49-0.77）
- 副）心不全による入院…ハザード比0.65（0.50-0.85）
- 副）全死亡…ハザード比0.68（0.57-0.82）
※MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）
→2次予防においてMACE等の有効性が示された
- カナグリフロジン（カナグル）
- 心血管疾患のリスクが高い10,142例（二次予防65%）
- 主）MACE…ハザード比0.86（0.75-0.97）
- 副）心血管死…ハザード比0.87（0.72-1.06）
- 副）心不全による入院…ハザード比0.67（0.52-0.87）
- 副）全死亡…ハザード比0.87（0.74-1.01）
→2次予防＞1次予防でMACEと心不全による入院を抑制
- ダパグリフロジン（フォシーガ）
- 心血管疾患のリスクが高い17,160例（二次予防41%）
- 主） MACE…ハザード比0.93（0.84-1.03）
- 主）心血管死・心不全による入院…ハザード比0.83（0.73-0.95）
- 副）心血管死…ハザード比0.98（0.82-1.17）
- 副）心不全による入院…ハザード比0.73（0.61-0.88）
- 副）全死亡…ハザード比0.93（0.82-1.04）
→1次予防＞2次予防で心血管死・心不全による入院を抑制
ジャディアンスとカナグルは、主要評価項目であるMACEのリスクを抑制、フォシーガはMACEで有意差を認めなかったものの、もう一つの主要評価項目である心血管死・心不全による入院リスク（心血管死は有意差なし）を抑制しました。
二次予防の患者では心血管イベントを抑制できる！
上記3試験は対象患者の構成が異なります。
- EMPA-REG OUTCOME （心血管疾患の既往100%）
- CANVAS program （心血管疾患の既往65%）
- DECLARE-TIMI58 （心血管疾患の既往41%）
下に行くにつれて、一次予防の患者さんの割合が増えています。
上記3試験のメタアナリシスによると、MACEは二次予防（再発予防）で有効であるが、一次予防（初発予防）では有意な差があるとはいえないことがわかりました。
【MACE】
心血管疾患の既往歴
- あり…HR：0.86（0.80-0.93）
- なし…HR：1.00 （0.87-1.16）
p＝0.0501
参考文献Lancet. 2019; 393: 31-9.
つまり、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制効果は、心血管疾患の既往がある人にのみ認められたわけです。一次予防の人は、二次予防に比べてもともと心血管イベントのリスクが高くないので、SGLT2阻害薬の上乗せ効果が現れにくいと考えられます。
一方で、SGLT2阻害薬の心血管死・心不全による入院リスクの低下は、心血管疾患の既往にかかわらず、また心不全の有無に限らず認められるという結果でした。
【心血管死・心不全による入院】
心血管疾患の既往歴
- あり…HR：0.76（0.69-0.84）
- なし…HR：0.84 （0.69-1.01）
p＝0.41
心不全の既往歴
- あり…HR：0.71（0.61-0.84）
- なし…HR：0.79（0.71-0.88）
p＝0.51
参考文献Lancet. 2019; 393: 31-9.
SGLT2阻害薬は血糖値降下に加えて、心血管イベント（二次予防）と心血管死＋心不全による入院（一次予防も）に対しても、抑制効果が認められることを押さえておきましょう。
腎保護作用も期待できる！
CREDENCE試験の結果が出ました。カナグルを2型糖尿病患者の標準治療に上乗せして、腎保護作用を検証した試験です。
- 対象者…顕性蛋白尿（アルブミン/クレアチニン比300〜5000）およびeGFR30-90mL/min/1.73m2を合併、RAS阻害薬を服用している2型糖尿病患者4401例
- 方法…標準治療にカナグリフロジン100mg/dayを上乗せ投与
- 主要評価項目…末期腎不全（透析・腎移植・eGFR＜15mL/min/1.73m2）・血清クレアチニン値倍増・腎疾患死・心血管死
- 結果…ハザード比0.70（0.59-0.82）
結果、腎複合イベントの発生リスクを30%低下させました。
前述した海外大規模臨床試験のメタアナリシスでも、複合腎アウトカム（推算糸球体濾過量の悪化，末期腎疾患，腎死）のリスクを45%低下させることが分かっています。（HR ：0.55、95％CI 0.48-0.64）
SGLT2阻害薬の複合腎アウトカム抑制効果は、心血管疾患既往歴の有無にかかわらず認められました。
心血管疾患の既往歴
- あり…HR：0.56 （0.47-0.67）
- なし…HR：0.54 （0.42-0.71）
p＝0.71
参考文献Lancet. 2019; 393: 31-9.
SGLT2阻害薬は、血糖降下作用はもちろん、心保護に加えて腎保護作用も（心血管疾患の既往に関係なく）認められます。もはや何でもあり！といった感じですね。
臨床における位置付け
海外のガイドライン
米国糖尿病学会（ADA）の2020年診療ガイドラインによると、薬剤の選択は以下の項目を考慮の上、決定します。
- 心血管疾患またはCKDの有無
- 低血糖のリスク
- 体重へに影響
- 医療費
- 副作用
- 患者の志向
2型糖尿病の治療は、食事と運動療法に加えてメトホルミンが第一選択です。これは揺るぎないですね。目標のHbA1cに到達できない場合の選択肢にSGLT2阻害薬が登場します。
推奨されるケースは下記です。
「心血管疾患または心不全、CKDがある場合」
具体的には、以下のように決定します。
- 心血管疾患が優勢の場合
→GLP-1アナログ（優先）またはSGLT2阻害薬 - 心不全、CKDが優勢の場合
→SGLT2阻害薬（優先）またはGLP-1アナログ
SGLT2阻害薬は腎機能が十分な場合に上記の優先順位に従って選択します。
- ※①は心血管疾患の既往、心血管ハイリスク（55歳以上で冠動脈、頸動脈、下肢動脈狭窄＞50%、または左室肥大）
- ※②は：特にHFrEF（LVEF＜45%）
またはCKD：eGFR30-60または尿中アルブミン/クレアチニン比＞30（特に＞300）
SGLT2阻害薬はかなり注目度が上がっています。心血管疾患または心不全、CKDがある場合には、メトホルミンに続く第2選択という位置付けですね。
並列の位置づけであるGLP-1受容体作動薬については、下記にまとめていますのでご覧くださいね。
では、国内の方はどうか？
国内のガイドライン
薬物の選択は、それぞれの薬物作用の特性や副作用を考慮に入れながら，各患者の病態に応じて行うのが基本です（糖尿病診療ガイドライン2019）
たとえば以下のように、インスリンの分泌能や抵抗性、空腹時や食後の血糖状況を鑑みながら薬剤を選択します。
- インスリン分泌促進
→SU剤、DPP-4阻害薬、グリニド薬 - インスリン抵抗性改善
→ビグアナイドやチアゾリジン系薬 - 糖吸収・排泄調節
→αグルコシダーゼ阻害薬、SGLT2阻害薬
参考文献）糖尿病治療ガイド2018-2019
海外のように、心血管イベントや心不全、CKD進行のリスク軽減を謳って積極的に推奨されているわけではないのですね。
SGLT2阻害薬はどのようなケースに使われているのか？個人的な印象は下記です。
- 比較的若い肥満傾向の患者
- 2型糖尿病で心不全合併の患者
- 1型糖尿病でインスリン療法の効きが悪いとき（スーグラ、フォシーガ）
発売当初は、比較的若い肥満患者さんに使われてました。血糖降下作用に加えて体重減少効果を期待する形ですね。
それは今でも変わらないのですが、最近では心不全や1型糖尿病患者さんに処方される機会も増えてきたように思います。
急性・慢性心不全診療ガイドライン2017では、エンパグリフロジンとカナグリフロジンが心血管病既往のある2型糖尿病患者に対する心不全の予防、治療で推奨されています。
ちなみに、糖尿病標準診療マニュアル第16版では下記のとおりです。
- まずは、メトホルミン
- 次に、DPP-4阻害薬
- その次に、SU薬、SGLT2阻害薬、α-GIのどれか？
SGLT2阻害薬は3ステップ目で登場です。心血管疾患の既往，心不全，微量アルブミン尿・蛋白尿，肥満を有する場合は、SU薬に優先してよいとされています。ここは最近のエビデンスを受けての記載ですね。
現在、国内で使用できるSGLT2阻害薬は6成分7種類です。一体何が違うのか？以下の記事に詳しくまとめています。合わせてご覧くださいね♪
このように、国内と海外では選択順位がやや異なります。SGLT2阻害薬の位置付けは今後どうなるのか？エビデンスやガイドラインの改訂、適応追加等にアンテナを張っておきたいです。
SGLT2阻害薬の副作用
SGLT2阻害薬、注意すべき副作用は大きく5つあります
- 低血糖
- 皮膚症状
- 脱水、脳梗塞等
- 尿路、性器感染症
- ケトアシドーシス
先述した効果と表裏一体の関係にあります。
- 尿糖排泄→血糖値降下
（①低血糖、⑤尿路・性器感染） - 浸透圧利尿→血圧低下
（③脱水、脳梗塞等） - 異化亢進→体重減少
（②ケトアシドーシス）
※④の原因ははっきりわかっていません。
順番に見ていきましょう。
低血糖
SGLT2阻害薬は低血糖症状が起こりにくいのが特徴です。
- インスリン非依存的な作用機序だから
- 近位尿細管後半部に存在するSGLT1を介した代償機構が働くから
- 尿糖（カロリー）の喪失によりグルカゴン分泌や内因性のグルコース産生が高まるから
ONO MEDICAL NAVI フォシーガQ&A参照
といっても、SGLT2阻害薬の単独投与は珍しいですよね。メトホルミンやDPP-4阻害薬などと併用されるケースの方が多いと思います。
現状SGLT2阻害薬は他剤に上乗せして使われることがほとんどです。「SGLT2阻害薬→併用薬」の確認により、低血糖症状のリスク評価を行うことが大切だと思います。
特にインスリンとSU剤との併用は注意です。
インスリンやSU薬等インスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。
SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation
SGLT2阻害薬は単独では低血糖を起こしにくいけど、併用薬の有無や種類によって低血糖のリスクが変わる点は覚えておきたいですね。
皮膚症状
SGLT2阻害薬、発売当時に話題になりましたね。特にスーグラで多かったような……。
皮膚症状はすべてのSGLT2阻害薬で認められます。皮疹発現時には、皮膚科受診が基本的な対応です。ポイントは下記をご確認くださいね。
- 症状は掻痒症、薬疹、発疹、皮疹、紅斑など
- 原因ははっきりしない（アレルギー機序ではない？）
- 服用後1日目〜2週間以内が好発時期
- スティーブンス・ジョンソン症候群を疑う重症例の報告もあり
また、フルニエ壊疽にも注意！海外では、外陰部と会陰部のフルニエ壊疽との関連性が指摘され、死亡例も報告されています。
- 症状は外陰部、会陰部、肛門周囲の発赤、腫脹、疼痛など
- 陰部の壊死性筋膜炎をフルニエ壊疽と呼ぶ
- 頻度はまれだが、急速に病態が進行する
今までにフルニエ壊疽の患者さんに遭遇したことはありませんが、緊急性が高く、早期に治療を始めないと命に関わる点は肝に銘じて早期介入を心がけることが大切だと思いました。
「SGLT2阻害薬→皮膚症状（フルニエ壊疽も）が起こりやすい薬」として、早期発見に努めたいですね。
脱水、脳梗塞等
SGLT2阻害薬は投与中に脱水症状を引き起こすことがあります。尿糖とともに水分も一緒に排泄されるからですね。
怖いのは、脱水に続く脳梗塞などの血栓塞栓症です。Recommendationには下記の記載があります。
75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群 (サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など)のある場合や利尿剤併用患者等の体液量減少を起こしやすい患者に対するSGLT2阻害薬投与は、注意して慎重に行なう
また、急性腎障害のリスクも指摘されています。利尿薬、ACE阻害薬、ARB、NSAIDsを併用する場合は特に注意が必要です。
予防は水分補給ですね。
SGLT2阻害薬投与中は、適度な水分摂取が欠かせません。「SGLT2阻害薬→水分補給」の思考回路も身につけておきたいですね。
特に気をつけたいのがご高齢の方。もともと喉の渇きが弱い人が多いです。強めの利尿薬飲んでるのに、「喉はあまり乾かないねえ」と言われるご老人をよく見かけます。脱水症状を防ぐために、喉の渇きに関わらず、こまめに水分補給を行うように説明しましょう。特に夏場は…。
もちろん、心不全やCKD、透析患者さんで水分制限がある場合には過剰摂取にならないように配慮が必要ですけどね。
尿路、性器感染症
SGLT2阻害薬投与中は、尿路感染や性器感染に注意が必要です。尿糖の排泄増加による尿中の糖濃度上昇が細菌や真菌の増殖を招くとされています。
- 尿路感染症…腎盂腎炎、膀胱炎など
- 性器感染症…外陰部膣カンジダ症など
- 女性の方が発生頻度が高い
- 発生時期は投与後2、3日から1週間以内が多い
尿路感染や性器感染が薬の副作用というのは意外と盲点だと思います。逆行性に敗血症を引き起こす可能性もあるので、「SGLT2阻害薬→尿路・性器感染」のリスクを念頭に早期発見に努めるとともに、薬剤性の可能性も見逃さないようにしたいですね。
ケトアシドーシス
SGLT2阻害薬でケトアシドーシスが起こるのは有名です。要点は下記にまとめたのでご確認くださいね。
- DKA（diabetic ketoacidosis）という
- インスリンの分泌不足と拮抗ホルモンの増加により下記を呈する
- 高血糖（250 mg/dL ↑）
- ケトーシス（β-ヒドロキシ酪酸↑）
- アシドーシス（動脈血 pH 7.30 以下、HCO3-18mEq/L 以下）
- おもな症状は、口渇、多飲多尿、悪心嘔吐、倦怠感、腹痛など（進行すると昏睡）
SGLT2阻害薬投与中はケトアシドーシスの危険が高まります。尿糖排泄により不足したエネルギーを補うために脂質代謝が亢進し、ケトン体生成が増えるからです。過剰な糖質制限や清涼飲料水の過剰摂取等により、容易にケトアシドーシスを招く可能性があります。
特に、1型糖尿病患者さんは注意！SGLT2阻害薬併用によりインスリンの減量や中断による血糖値の上昇がマスク（正常血糖ケトアシドーシス）されて、発見が遅れるケースもあるからです。
ケトアシドーシスの前駆症状は見落としやすいです！全身倦怠感・悪心嘔吐・腹痛などの症状が副作用と結びつくか？というとなかなか難しい印象があります。
「SGLT2阻害薬の副作用→ケトアシドーシス」を肝に銘じて、服薬説明や投与中のフォローに当たることが大切ですね。「そういえば、（以前関わった患者さん）あの時の症状はもしかして…ケトアシドーシスだった？」と記事を書きながらふと思いました。意識しないと気づかない…(^_^;)
まとめ
今回はSGLT2阻害薬の特徴について、効果と副作用から解説しました。
記事を書いていて思ったのは、SGLT2阻害薬の注目度の高さ！
2型糖尿病の治療薬でありながら、心血管イベントや心不全による入院のリスクを抑制したり、腎保護作用も期待できるのは驚きですよね。
今後、糖尿病に関係なく、慢性腎臓病や慢性腎不全に適応が追加される日が来そうです。
一方で、安全性には十分な注意が必要な薬剤です。大きく5つありました。
- 低血糖
- 皮膚症状
- 脱水、脳梗塞等
- 尿路、性器感染症
- ケトアシドーシス
あと心配なのが高齢者への投与。特に筋肉量が減少して身体機能が衰えた人（サルコペニア）では慎重に投与する必要があります。
「誰でもSGLT2阻害薬」という感じにならないように、ベネフィットとリスクを勘案して使うべき薬だと感じました。
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