DOAC4種類の比較、処方監査のポイントを解説！

今回のテーマはDOAC！

直接作用型経口抗凝固薬（Direct Oral Anti-Coagulants）の略ですね。発売当初はNOAC（Novel Oral Anti-Coagulant：新規経口抗凝固薬）と呼ばれていました。

現在、国内で使用できるDOACは全部で４種類あります。

製品名	一般名	発売日
プラザキサ	ダビガトラン	2011年3月
イグザレルト	リバーロキサバン	2012年4月
リクシアナ	エドキサバン	2011年7月
エリキュース	アピキサバン	2013年2月

DOACは処方監査が大変！

ですよね。投与の可否、投与量の減量基準、相互作用等、チェックすべき項目がいくつもあるからです。特に、減量基準。薬剤ごとに確認項目が違うだけでなく適応によって対応も変わります。

ややこしすぎて、覚えられないばかりか、以前思い込みで判断を誤りそうになったこともあります。

知識を整理しないと危ない！

そう思い、4種類のDOACについて処方監査項目の比較表を作成しました。また、どのような手順で処方監査を行えばいいのか、ポイントをまとめたので共有したいと思います。

抗凝固薬DOAC：４種類の比較

処方監査に必要な項目は何か？

添付文書の端から端まで色々とありますが、今回は薬剤ごとに内容が異なる5項目をピックアップしました。

抗凝固薬DOACの比較表は以下のようになります。

製品名		プラザキサ	イグザレルト	リクシアナ	エリキュース
一般名		ダビガトラン	リバーロキサバン	エドキサバン	アピキサバン
剤型		Cap	錠・OD錠・細粒・DS	錠・OD錠	錠
規格		75mg/110mg	2.5mg/10mg/15mg/DS51.7mg/DS103.4mg	15mg/30mg/60mg	2.5mg/5mg
適応	NVAF
	VTE
	VTE予防			60mg適応なし
	PAD		2.5mgのみ
禁忌	NVAF	Ccr30未満 (mL/min)	Ccr15未満 (mL/min)
	VTE		Ccr30未満 (mL/min)	Ccr15未満 (mL/min)	Ccr30未満 (mL/min)
	VTE予防			Ccr30未満 (mL/min)
	PAD		eGFR15未満 (mL/min/1.73m2)
用法用量	NVAF	150mg×2	15mg×1	60mg×1 60kg未満  30mg×1	5mg×2
	VTE		15mg×1 開始3週間  15mg×2	60mg×1 60kg未満  30mg×1	5mg×2 開始1週間  10mg×2
	VTE予防			30mg×1
	PAD		2.5mg×2
減量基準	NVAF	下記該当  Ccr30-50 70歳以上 消化管出血既往  110mg×2を考慮	Ccr15-49  10mg×1	Ccr15-50  30mg×1 出血リスク大  15mg×1を考慮	下記2つ該当  Cre1.5以上 年齢80歳以上 体重60kg以下  2.5mg×2
	VTE		減量基準なし	Ccr15-50  30mg×1	減量基準なし
	VTE予防			Ccr30-50  15mg×1を考慮
	PAD		減量基準なし 2.5mg錠のみ
肝機能障害			中等度以上  禁忌
代謝酵素		P-gp	P-gp CYP3A4	P-gp	P-gp CYP3A4
併用禁忌		P-gp阻害  イトラコナゾール	P-gp＋CYP阻害  HIVプロテアーゼ阻害薬、アゾール系抗真菌薬（一部） CYP阻害  コビシスタット含有製剤
併用注意	薬効重複	抗凝固薬,抗血小板薬,NSAIDs,SSRI,SNRI,血栓溶解剤	抗凝固薬,抗血小板薬,NSAIDs,SSRI,SNRI,血栓溶解剤	抗凝固薬,抗血小板薬,NSAIDs,SSRI,SNRI,血栓溶解剤	抗凝固薬,抗血小板薬,NSAIDs,SSRI,血栓溶解剤,デフィブロチドナトリウム
	代謝酵素重複	P-gp誘導  リファンピシン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ P-gp阻害  クラリスロマイシン	P-gp＋CYP誘導  リファンピシン、フェニトイン カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ		P-gp±CYP阻害  クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、ナプロキセン、ジルチアゼム P-gp＋CYP誘導  リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ
	減量または減量を考慮	P-gp阻害  アミオダロン、キニジン、タクロリムス、シクロスポリン、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、グレカプレビル水和物・ピブレンタスビル配合剤   110mg×2へ減量考慮  ベラパミル   110mg×2へ減量考慮（同時開始またはベラパミル追加時、併用3日間はプラザキサを2時間以上前に投与）	CYP阻害  フルコナゾール、ホスフルコナゾール P-gp＋CYP阻害  クラリスロマイシン、エリスロマイシン   原則、VTE初期3週間は併用を避ける（NVAF・VTE維持・体重30kg以上の小児VTEは10mg×1への減量を考慮）  2.5mg錠は併用薬に関する減量基準設定なし	P-gp阻害  キニジン、ベラパミル、エリスロマイシン、シクロスポリン   30mgへ減量 （術後VTE予防は15mg減量を考慮）  アジスロマイシン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン、HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）   30mgへ減量を考慮 （術後VTE予防は15mg減量を考慮）	P-gp＋CYP阻害  アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ボリコナゾール等）、HIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビル等）   1回量（10mg→5mg、5mg→2.5mg）の減量を考慮

見るからに煩雑ですよね。ここからは、表をもとに処方監査の手順を確認しましょう。

イグザレルトは小児に対して下記適応が認められています
 静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制
 Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制

抗凝固薬DOAC：処方監査の手順

処方監査の手順は？人によって違うと思いますが、以下の手順に沿って、処方監査のポイントを解説します。

DOACの適応症

適応症のチェックは投与の可否、用法用量の妥当性を確認するために欠かせません。DOACは適応ごとに禁忌・減量基準、用法用量も異なるからです。なぜ処方されたのか？まずは処方目的を確認しましょう。

大きく4つです。

 2022年5月イグザレルト2.5mgが発売されました。適応は下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患（PAD）患者における血栓・塞栓形成の抑制です。

DOAC処方監査のポイントは2つです。

順番に見ていきましょう。

薬剤ごとに適応が異なる

	プラザキサ	イグザレルト	リクシアナ	エリキュース
NVAF
VTE
術後VTE予防
PAD		2.5mg錠のみ

DOACは薬剤ごとに適応が異なります。私は以下のように頭の中を整理しています。

規格ごとに適応が異なる

リクシアナは適応と規格が正しいかチェックが必要になります。以下のように規格ごとに適応が違うからです。

リクシアナ	15mg	30mg	60mg
NVAF
VTE
術後VTE予防			ー

押さえておきたいのは2点です。

60mg製剤は術後VTE予防の適応がありません。NVAFとVTEのみです。30mg投与の場合は、30mg1錠または15mg2錠になります。60mg半錠は使えない点は押さえておきましょう。

15mg製剤は術後VTE予防に用いるのが基本です。当院もその目的で採用になりました。意外と知らない人が多い印象ですが、実はNVAFやVTEで使う場合もあります。以下のように、リクシアナをワルファリンに切り替える一定期間です。たとえば、30mg/日を投与中に腎機能が悪くなり、ワルファリン（VKA）へ変更の際には、15mgに減量（30mg製剤は半錠も可？）した上で、PT-INRが治療下限域を越えるまでVKAと併用します。

本剤からワルファリンに切り替える場合は、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、本剤30mgを投与している患者では15mg 1日1回とワルファリン、60mgを投与している患者では30mg 1日1回とワルファリンを併用投与すること。

リクシアナOD錠　電子添文

また、2021年9月にリクシアナ15mgの選択場面が増えました。高齢者（80歳以上が目安、NVAFに使用）で出血リスクが高い場合です。

抗凝固剤「リクシアナ®錠15mg」「リクシアナ®OD錠15mg」の国内における 用法及び用量の追加に係る一部変更承認取得のお知らせ

下記2つの要件を満たす場合、15mgへの減量を考慮します。

DOACの用法用量

適応がわかったら、次は用法用量の確認です。

DOACは以下のように適応ごとに用法用量が異なります。本当に覚えるのが大変ですね。

	プラザキサ	イグザレルト	リクシアナ	エリキュース
NVAF	150mg×2	15mg×1	60mg×1 60kg未満 30mg	5mg×2
VTE		15mg×1 3週間は15mg×2	60mg×1 60kg未満 30mg	5mg×2 1週間は10mg×2
術後VTE予防			30mg×1
PAD		2.5mg×2  2.5mg錠のみ

ポイントは2点です。

VTEで用いる場合、ローディングの有無は押さえておきましょう。イグザレルトとエリキュースは一定期間、倍量投与を行います。負荷投与漏れのオーダーを何度か見たことがあるので注意が必要ですね。

リクシアナは体重の確認が欠かせません。カットオフ値は60kgです。ちなみに、体重のチェックが必要なDOACはもう一つあります。後述しますね。

DOACの腎機能チェック

続いて、腎機能チェック！

DOACは腎臓から排泄される割合が多く、腎機能に応じた投与設計が必要になります。場合によっては禁忌に該当するため、腎機能（eGFR、Ccr）のチェックが欠かせません！

DOACの腎機能チェック、ポイントは2つです。

順番に見ていきましょう。

禁忌の有無をチェック！

まずは禁忌に該当しないか確認！ややこしいことに、DOACは薬剤ごとに禁忌の基準が異なるだけでなく、適応ごとに違います。

	プラザキサ	イグザレルト	リクシアナ	エリキュース
NVAF	Ccr<30	Ccr<15	Ccr<15	Ccr<15
VTE		Ccr<30	Ccr<15	Ccr<30
術後VTE予防			Ccr<30
PAD		eGFR<15 (mL/min/1.73m2) 2.5mg錠のみ

カットオフ値は15か30です。私は適応ごとに以下のように覚えています。

プラザキサは先述のように、尿中排泄率が高く、Ccr30未満の人には使えません。ここは絶対に見落とさないように！過去にブルーレターが発出された薬なので、特に注意ですね。

VTEの場合、リクシアナはCcr15までなら使えます。ここはポイント。腎機能が悪くエリキュースやイグザレルトが禁忌にあたる場合の代替薬になります。

減量基準をチェック！

禁忌に当てはまらないことを確認できたら、次は減量基準の確認です。

	プラザキサ	イグザレルト	リクシアナ	エリキュース
NVAF	Ccr30-50 70歳以上 消化管出血既往	Ccr15-49	Ccr15-50	下記2項目該当 Cre1.5以上 年齢80歳以上 体重60kg以下
VTE		減量基準なし	Ccr15-50	減量基準なし
術後VTE予防			Ccr30-50
PAD		減量基準なし  2.5mg錠のみ

こちらも禁忌と同様に、薬剤・適応ごとに減量基準が異なります。基準がバラバラで、覚えるの大変ですよね。

毎回、添付文書ばかり見てたら仕事が進まないので、私は以下のように知識を整理しています。

減量基準は本当にややこしいので、焦らずに確実にチェックを行うことが大切です。医師から尋ねられることも多いので、ある程度は記憶しておきたいですね。

DOACの肝機能チェック

肝機能障害	プラザキサ	イグザレルト	リクシアナ	エリキュース
重度		禁忌
中等度		禁忌
軽度

意外と盲点かも知れません。イグザレルトのみ中等度以上（Child-Pugh分類B又はCに相当）の肝機能障害患者は禁忌になります。以下のように、出血リスクが増大する可能性があるからです。

中等度の肝障害のある肝硬変患者（Child-Pugh分類B 8例）では健康被験者と比較してAUCが2.3倍上昇した。なお、非結合型のAUCは2.6倍上昇した。第Ⅹa因子活性阻害率は2.6倍増加し、PT（秒）も2.1倍延長した。Child-Pugh分類Cの患者における検討は実施していない　

イグザレルトOD錠電子添文

Child-Pugh分類は肝機能障害の重症度を評価するためのもの。以下の項目からスコアを計算します。

正直言って、院外処方の場合、評価するのは難しいですよね。検査値はともかく、脳症や腹水は画像やカルテ所見を見ないとわからないから。だからといって、確認しないわけにはいかないので、患者さんに肝臓が悪いと言われたことがあるか、探りを入れてみるのはいいかも知れません。

DOACの相互作用

最後に相互作用のチェック！

DOACは併用薬剤・服薬歴のチェックが欠かせません。以下のように、薬物代謝酵素やトランスポーターの影響を受けるからです。

	プラザキサ	イグザレルト	リクシアナ	エリキュース
代謝酵素		CYP3A4	CYP3A4
トランスポーター	P糖蛋白	P糖蛋白	P糖蛋白	P糖蛋白

確認手順は以下の2つのステップで考えるとわかりやすいです。

まとめ

今回は、4種類のDOACを比較しながら、処方監査のポイントを解説しました。

記事を書きながら改めて思ったのは

処方監査を強化すべき点！

DOACは適応や腎機能、併用薬等によって減量基準が異なるからです。

比較表を作りながら、煩雑さを実感し、今まで確認が不十分だった点にも気がつきました。これを機に手順を見直したいと思います。

最後に、ご存知のとおりDOACはハイリスク薬剤です。処方監査のミスが思わぬ事態へと発展する危険性を秘めています。処方監査の強化により安全使用に努めましょう♪