今回のテーマはトリプタン製剤！
片頭痛の治療薬です。
現在国内では5成分10種類（5成分9種類：イミグラン注3販売中止のため）がラインナップされています。私はイミグランとレルパックス、マクサルト以外の存在を、記事を書くにあたり初めて知りました(^^;)
があります。剤型が多く、使い方や注意点も製剤ごとに異なるからです。私は扱う機会がそれほど多くないので、なかなか覚えられません。記憶はほぼ白紙の状態…。苦手分野の一つです。
そこで今回は、足りない知識を補い、曖昧な記憶をクリアにするべく、トリプタン製剤5成分9種類の特徴についてまとめたので共有したいと思います。
トリプタン製剤の基本情報
まずは基本情報から。
トリプタン製剤の種類
はじめにトリプタン製剤の種類を確認します。冒頭で述べたように、全部で5成分、9種類です。
イミグランは剤型が豊富です。経口と点鼻に加えて、自己注射用のキット製剤もあります。使い分けは後述しますね。
一方で、錠剤の改良型として、ゾーミッグはRM錠（Rapid Melt in mouth ：口腔内速溶錠）、マクサルトはRPD（Rapid Dissolution：口腔内崩壊錠）があります。いずれも水なしで服用できるタイプです。
また、いずれにおいても経口剤はジェネリックが発売されており、エレトリプタンは先発（レルパックス）に設定がないOD錠があります。
販売日を見ると、アマージ以降、ここ最近は新薬・新剤型が登場してないんですね。
トリプタン製剤の作用機序
続いて、トリプタン製剤の作用機序について。片頭痛の発生メカニズムと合わせて押さえておきましょう。
大きく①血管説と②三叉神経血管説の2つがあります。
5-HTが過剰に放出
CGRP、サブスタンスPが放出
上記を踏まえて、作用機序を確認します。
トリプタン製剤はセロトニン1Bと1Dの選択的作動薬です。
以下のように、片頭痛が起こる経路を両方を抑えます。
②CGRPの放出抑制
※カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide;：CGRP）
- トリプタン製剤に選択性を持たせたのはなぜか？
-
非選択性だと血管収縮により心血管疾患の発症や悪化、血圧上昇など全身性の副作用を引き起こす危険性が高まるからです。トリプタン製剤は脳動脈とその近傍に多く存在するセロトニン1Bと1D受容体に選択的に作用することで、副作用の軽減を図っています。
片頭痛の治療薬と予防薬
ガイドラインによると片頭痛の治療は薬物療法がメインです。大きく2本の柱からなります。
急性期治療（頓挫療法）
予防療法
ポイントを簡単に押さえておきましょう。
治療薬の種類
- アセトアミノフェン
- NSAIDs
- エルゴタミン
- トリプタン
- 制吐剤
重症度に応じた層別治療が推奨されています
- 軽度から中等度の頭痛
-
NSAIDs ± 制吐剤
- 中等度から重度の頭痛
軽度から中等度の頭痛でNSAIDs効果不十分 -
トリプタン ± 制吐剤
- トリプタン単独で効果不十分
-
NSAIDs＋トリプタン ± 制吐剤
トリプタン製剤は作用機序からしても片頭痛の特異的治療薬です。出番は、中等度から重度の頭痛とNSAIDsが効果不十分な時である点は押さえておきましょう。
ちなみにエルゴタミン製剤はどうか？
最近はほとんど見かけませんが、トリプタンで頻回に頭痛が再燃する場合の選択肢になるそうです。吐き気の副作用が起こりやすく、妊娠中や授乳中も禁忌であるため、第一選択で使用することはほぼありません。
予防薬の種類
- ロメリジン（ミグシス）
- プロプラノロール（インデラル）
- バルプロ酸（デパケン）
- アミトリプチリン（適応なし）
- カンデサルタン、リシノプリル（適応なし）
Ca拮抗薬のロメリジンや抗てんかん薬のバルプロ酸は有名ですね。まさか、ACE阻害薬やARBが使われるのは知らなかったです。予防薬は、片頭痛発作が月2回以上、生活に支障がある頭痛が3日以上ある時に考慮するとされています。
抗CGRPモノクローナル抗体製剤が登場！
エムガルティは片頭痛発作の発症抑制に適応があります。加えて、CGRPをターゲットにしたアイモビーグ、アジョビも発売されました。別記事で特徴を解説していますので、合わせてご確認下さいね。
トリプタン製剤の特徴・比較
ここからは、各製剤の特徴について、比較しながら解説します。ポイントは大きく7つです。
- 適応
- 剤型
- 用法用量
- 禁忌
- 減量基準
- Tmaxと半減期
- 相互作用
順番に見ていきましょう。
トリプタン製剤の適応・比較
| 適応 | イミグラン | ゾーミッグ | レルパックス | マクサルト | アマージ |
|---|---|---|---|---|---|
| 片頭痛 | 錠50mg 点鼻20mg キット3mg | 錠2.5mg RM錠2.5mg | 錠20mg | 錠10mg RPD錠10mg | 錠2.5mg |
| 群発頭痛 | キット3mg |
トリプタン製剤は片頭痛に適応あり
イミグランキット皮下注は群発頭痛にも使用可
イミグランキット皮下注は自己注射が可能な製剤です。特に群発頭痛に有用性が高いとされています。発作が夜間に起こりやすく、発作中に医療機関への受診が難しいからです。自己注射なら夜中でも自宅で対応できます。また群発頭痛は持続時間は比較的短いのが特徴です。医療機関到着時には治っている可能性もあり、すぐに投与可能で即効性が期待できる自己注射の導入が向いています。
片頭痛と群発頭痛の違いについて
症状をざっくりまとめると下記です（日本神経学会HP、頭痛より）
トリプタン製剤の剤型・比較
| 使い分け | イミグラン | ゾーミッグ | レルパックス | マクサルト | アマージ |
|---|---|---|---|---|---|
| 通常 | 錠50mg | 錠2.5mg | 錠20mg | 錠10mg | 錠2.5mg |
| 経口困難 | 点鼻20mg キット3mg 速効性 | ||||
| 外出時 | RM錠2.5mg 水なしで服用可 | RPD錠10mg 水なしで服用可 |
次に2つ目のポイント。トリプタン製剤は剤型ごとに、上記のように使い分けることができます。
基本は普通錠ですが、吐き気など経口投与が難しい場合には注射薬又は点鼻薬が選択肢に上がります。RPD（口腔内崩壊）錠、RM（速溶性）錠は水なしで飲める剤型です。特に外出時に向いています。
トリプタン製剤の用法用量・比較
| 使い分け | イミグラン | イミグラン | イミグラン | ゾーミッグ | レルパックス | マクサルト | アマージ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 剤型 | 錠 | 点鼻 | 注 | 錠・RM | 錠 | 錠 .RPD | 錠 |
| 通常量 | 50mg | 20mg | 3mg | 2.5mg | 20mg | 10mg | 2.5mg |
| 追加投与 の可否 | |||||||
| 追加投与 間隔 | 2h | 2h | 1h | 2h | 2h | 2h | 4h |
| 増量 の可否 | 100mg | ||||||
| 増量時の1回量 | 100mg | 5mg | 40mg | ||||
| 1日最大量 | 200mg | 40mg | 6mg | 10mg | 40mg | 20mg | 5mg |
続いて3つ目のポイント、投与方法について。ここがトリプタン製剤のややこしいところです。ポイントは大きく3つあります。
- 追加投与のタイミング
- 増量の可否
- 最大投与量と服薬パターン
追加投与のタイミング
トリプタン製剤はいずれも追加投与ができます。片頭痛発作時に1回分を飲み、効果が得られない場合です。以下のように薬剤・剤型ごとに次回までの服用間隔に違いがあります。
- 1時間以上
-
イミグランキット皮下注
- 2時間以上
-
イミグラン錠・点鼻、ゾーミッグ錠・RM錠、レルパックス錠、マクサルト錠・RPD錠
- 4時間以上
-
アマージ錠
剤型に注目すると覚えやすいです。
錠と点鼻は2h以上、注射は1h、例外として半減期の長いアマージは4h以上というふうに。
増量の可否
一部のトリプタン製剤は効果不十分の時に、次回から倍量を投与できます。
- イミグラン錠
- ゾーミッグ錠・RM錠
- レルパックス錠
メリットは調節性に優れる点ですね。
頭痛の強さに合わせて投与量を調節できます。
増量は次回の片頭痛発作時からである点に注意が必要です。追加投与時ではありません。
最大投与量と服薬パターン
トリプタン製剤は最大投与量により2グループに分かれます。通常量の2倍か4倍かです。さらに増量の可否により、最大投与量における服用方法は3パターンです。ここがかなりややこしいところ…。
（＝通常量の2倍）
（＝通常量の4倍）
通常量を1日2回まで
通常量を1日2回まで
増量を1日1回まで
通常量を1日4回まで
増量を1日2回まで
【最大投与量＝通常量の2倍】の薬剤は追加投与を含めて1日2回まで服用できます。マクサルト、アマージなどです。ただし、レルパックスは増量が可能であり、その場合には1日1回しか服用できません。増量時は追加投与ができない点は気をつけましょう。
一方で、【最大投与量＝通常量の4倍】の薬剤は増量が可能なイミグラン錠とゾーミッグが該当します。通常量で1日4回、増量後も1日2回を限度に投与できます。
トリプタン製剤の禁忌・比較
続いて4つ目のポイント。禁忌に注目です。共通点と相違点に分けて見ていきます。
トリプタン製剤の禁忌：共通点
- 成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 心筋梗塞の既往歴のある患者、虚血性心疾患又はその症状・兆候のある患者、異型狭心症（冠動脈攣縮）のある患者
- 脳血管障害や一過性脳虚血性発作の既往のある患者
- 末梢血管障害を有する患者
- コントロールされていない高血圧症の患者
- エルゴタミン、エルゴタミン誘導体含有製剤、あるいは他の5-HT1B/1D受容体作動薬を投与中の患者
トリプタン製剤の禁忌：相違点
| 製品名 | イミグラン | ゾーミッグ | レルパックス | マクサルト | アマージ |
|---|---|---|---|---|---|
| 併用禁忌 | MAO阻害剤 | MAO阻害剤 | MAO阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤 | MAO阻害剤、プロプラノロール | |
| 肝機能 | 重度 | 重度 | 重度 | 重度 | |
| 腎機能 | 血液透析 | 重度 |
ポイントは2つあります。
併用禁忌は後述します
- 投与前に基礎疾患を確認する
- 肝機能と腎機能を評価する
基礎疾患のcheck！
トリプタン製剤は共通の禁忌項目があります。
- 心筋梗塞の既往、虚血性心疾患又はその症状・兆候のある患者、異型狭心症（冠動脈攣縮）のある患者
- 脳血管障害や一過性脳虚血性発作の既往のある患者
- 末梢血管障害を有する患者
- コントロールされていない高血圧症の患者
5-HT1B/1D受容体作動作用により心血管疾患や血圧などへの影響が懸念されるからです。脳動脈への選択性が高いとはいえ、全身の血管収縮作用があります。投与前に基礎疾患や血圧などのチェックが欠かせません。
肝機能と腎機能をcheck！
トリプタン製剤は肝機能や腎機能に合わせて投与制限があります。血中濃度の上昇、AUC増大により、副作用のリスクが高まるからです。
重篤な肝障害
重篤な腎障害
処方監査の時には投与の可否について確認を徹底しましょう。マクサルトとアマージは肝機能と腎機能、両方チェックですね。
トリプタン製剤の減量基準・比較
続いて5つ目のポイント。トリプタン製剤は禁忌に該当しなくても、肝機能や腎機能に合わせて減量基準があります。
| 減量基準 | イミグラン | ゾーミッグ | レルパックス | マクサルト | アマージ |
|---|---|---|---|---|---|
| 肝機能障害 | 重度 5mg/日以内 | 肝機能障害 2.5mg/日 | |||
| 腎機能障害 | 腎機能障害 2.5mg/日 | ||||
| 併用薬 | CYP1A2阻害剤併用 5mg/日以内 |
ゾーミッグは肝機能と併用薬、アマージは腎機能と肝機能のチェックにより、投与量が適切かの評価が必要ですね。
トリプタン製剤のTmaxと半減期・比較
| 適応 | イミグラン | イミグラン | イミグラン | ゾーミッグ | ゾーミッグ | レルパックス | マクサルト | マクサルト | アマージ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 剤型 | 錠 | 点鼻 | 注 | 錠 | RM | 錠 | 錠 | RPD | 錠 |
| 規格 | 50mg | 20mg | 3mg | 2.5mg | 2.5mg | 20mg | 10mg | 10mg | 2.5mg |
| Tmax | 1.8h | 1.3h | 0.21h | 3.0h | 2.98h | 1.0h | 1.0h | 1.3h | 2.68h |
| T1/2 | 2.2h | 1.87h | 1.46h β相 | 2.4h | 2.9h | 3.2h | 1.6h | 1.7h | 5.05h |
続いて6つ目。Tmaxと半減期に注目します。ポイントは3つです。
- 速効性が期待できる製剤
- RM錠とRPD錠に対する誤解
- 持続性が期待できる製剤
速効性が期待できる製剤
【イミグランキット】
続いて【イミグラン点鼻】
【その他】の順番です
Tmaxの比較だけならイミグラン点鼻よりもレルパックスの方が早いですが、点鼻は投与10分後に最初のピーク認めるとのこと。下記のように、鼻腔内から速やかに吸収されます。
本剤は鼻腔内投与後速やかに吸収され、投与10分後に鼻腔粘膜からの吸収による最初のピークを認め、1.5時間後には嚥下により消化管から吸収された第2のピークを認めた。消失半減期（t1/2）は約2時間であった。
イミグラン点鼻、インタビューフォーム
RM錠とRPD錠に対する誤解
ゾーミッグRMやマクサルトRPDは早く効きそうなイメージですが、そうではありません。Tmax、半減期は普通錠とほぼ変わらないからです。口腔内からほとんど吸収されません。
持続性が期待できる製剤
アマージですね。半減期が約5時間と、他のトリプタン製剤と比べて明らかに長めです。
トリプタン製剤の相互作用・比較
続いて最後7つ目のポイント。トリプタン製剤は併用禁忌・注意薬が多いです。
トリプタン製剤の相互作用：薬効による
- エルゴタミン
- エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン（クリアミン）
- エルゴタミン誘導体含有製剤
- ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩
- エルゴメトリンマレイン酸塩（エルゴメトリンF）
- メチルエルゴメトリンマレイン酸塩（パルタンM）
- 他の5-HT1B/1D受容体作動薬
- スマトリプタンコハク酸塩（イミグラン）
- ゾルミトリプタン（ゾーミッグ）
- エレトリプタン臭化水素酸塩（レルパックス）
- リザトリプタン安息香酸塩（マクサルト）
- ナラトリプタン塩酸塩（アマージ）
トリプタン製剤の相互作用：代謝酵素による
| イミグラン | ゾーミッグ | レルパックス | マクサルト | アマージ | |
|---|---|---|---|---|---|
| 代謝酵素 | MAO-A | MAO-A CYP1A2 | CYP3A4 | MAO-A | |
| 併用禁忌 | MAO阻害剤 | MAO阻害剤 | HIVプロテアーゼ阻害剤 | MAO阻害剤、プロプラノロール | |
| 併用注意 | CYP1A2阻害剤 シメチジン、 フルボキサミンマレイン酸塩、 キノロン系抗菌剤（シプロフロキサシン塩酸塩等）等 | CYP3A4阻害・誘導剤 マクロライド系抗菌薬、イトラコナゾール、ベラパミル、グレープフルーツジュース、副腎皮質ホルモン（デキサメタゾン）、抗てんかん薬（カルバマゼピン）、抗結核薬（リファンピシン）、セイヨウオトギリソウなど |
ポイントは2つです。
- 薬効による相互作用：共通点
- 代謝酵素による相互作用：相違点
薬効による相互作用：共通点
薬効重複による相互作用は各トリプタン製剤に共通です。
エルゴタミン製剤や5-HT1B/1D受容体作動薬との併用は禁忌（24h以内）です。血圧の上昇と血管攣縮のリスク（心血管イベント等）があります。24時間以内は禁忌、投与する場合にはそれ以上の間隔が必要です。
トリプタン製剤は同じ薬効重複でもSSRI、SNRIとの併用できます。しかし、セロトニン症候群のリスクがあり、前駆症状のモニタリングが欠かせません。
代謝酵素による相互作用：相違点
- イミグラン…MAO阻害薬（禁忌）
- ゾーミッグ……MAO阻害薬（禁忌）、CYP1A2阻害薬（注意）
- レルパックス…CYP3A4阻害薬（禁忌、注意）
- マクサルト…MAO阻害薬（禁忌）
- アマージ…なし
代謝酵素による相互作用は成分ごとに異なります。
MAO-Aで代謝されるイミグランとゾーミッグ、マクサルトはMAO阻害薬と禁忌です。添付文書には具体的に製品名の記載がないですが、セレギリン、ラサギリン、サフィナミド等が該当すると考えられます。それから、気になるのがリネゾリド。非選択的なMAO阻害作用があり、血中濃度の上昇が懸念されます。
ゾーミッグとレルパックスはCYPとの相互作用に注意です。特にCYP3A4は種類が多く、併用薬のチェックが必須ですね。
一方で、アマージは代謝酵素を介した相互作用がありません。使い勝手が良さそうですね。
まとめ
今回は、トリプタン製剤5成分9種類の特徴についてまとめました。
本記事のポイント
- イミグラン
3剤型、点鼻と注射は経口困難時に有用、速効性もあり - ゾーミッグ
2剤型、RM錠は水なしでOK、増量可、CYP1A2注意！ - レルパックス
1剤型、増量可（その場合、追加投与）、CYP3A4注意！ - マクサルト
２剤型、RPD錠は水なしでOK、増量不可、相互作用少なめ - アマージ
半減期が長い、肝機能・腎機能障害→減量、相互作用が少ない
記事を書きながら、製剤ごとに棲み分けがされていると感じました。剤型や投与方法、相互作用、肝機能・腎機能から患者さんごとに薬剤を選択するかたちですね。日常業務（処方監査や処方提案等）にお役立て頂けたらうれしいです♪