今回のテーマはエムガルティ皮下注！
一般名はガルカネズマブ、片頭痛の予防薬です。
ご存知のとおり、かなり注目されています！
というのも、抗CGRPモノクローナル抗体という新しい機序を有し、海外における実績が豊富で、有効性・安全性にも優れているからです。
そんな印象を持ちました。
一方で、調べてみると誰にでも使える薬ではありません。対象者の絞り込み、投与の要否・可否を十分に検討した上で、適正に使用しなければならない薬だからです。
そこで本記事では適正使用の観点を踏まえながら、エムガルティ皮下注の特徴について解説したいと思います。
エムガルティの基本情報：従来薬と比較
まずは、エムガルティの基本情報から。ほかの片頭痛予防薬と比較しながら、ポイントを確認します。数ある予防薬の中から、代表的な下記7種類の製剤をピックアップしました。
- エムガルティ
- ミグシス
- ワソラン
- インデラル
- デパケン
- トピナ
- トリプタノール
表にまとめると下記です。
ポイントを見ていきましょう！
適応
まず、予防薬は適応の有無や経緯により、4パターンに分類されます。
| 分類 | 薬品名 |
|---|---|
| 適応あり | エムガルティ ロメリジン |
| 適応あり（公知申請） | プロプラノロール バルプロ酸ナトリウム |
| 適応なし（保険診療可） | ベラパミル アミトリプチリン |
| 適応なし | トピラマート メトプロロール カンデサルタン |
国内で適応がある製剤は全部で4種類
エムガルティとロメリジンは片頭痛の予防薬として開発された薬剤です。一方、プロプラノロールとバルプロ酸ナトリウムは公知申請により適応が追加されました。
適応外で使われている薬は少なくない
トピラマート以外にも、メトプロロールやカンデサルタン等があります。ベラパミルとアミトリプチリンは適応外ですが、保険診療上、使用が認められている薬剤です。ややこしい…。
作用機序
次に作用機序について。その前に片頭痛の機序を押さえておきましょう。まだまだ解明されていない部分はありますが、大きく2つの説があります。
①血管説
5-HTが過剰に放出
②三叉神経血管説
CGRP、サブスタンスPが放出
エムガルティの作用機序
三叉神経血管説から説明できます。エムガルティはターゲットであるCGRP（calcitonin gene-related peptide：カルシトニン遺伝子関連ペプチド）に結合し、血管透過性の亢進や炎症が起こるのを抑え、片頭痛発作を予防するのが機序です。
Ca拮抗薬は①血管説で説明可能です。
はじめの血管収縮を抑制します。一方で、ほかの予防薬は機序がはっきりと解明されていません。
また、バルプロ酸などの抗てんかん薬やβ遮断薬の機序は理解が難しいです。CSD（皮質拡延性抑制）という状態（大脳神経細胞の過剰な興奮とこれに続く抑制状態が波のように大脳皮質を伝わること）を抑制し、片頭痛発作を予防する働きがあると考えられています。
剤型・投与方法
エムガルティは唯一の注射製剤、月に1回皮下に投与します。ここは他剤と大きく変わる点ですね。
従来薬に比べてのメリットは何か？
毎日の服薬負担を減らせる点です。ここが魅力ですね。ちなみに、オートインジェクターの設定もありますが、現時点で自己注射は認められておりません。
令和4年5月1日からシリンジ製剤とオートインジェクターが在宅における自己注射が可能となりました。
薬価
エムガルティは費用がかさみます。ここは弱点ですね！
| 商品名 | 薬価 |
|---|---|
| エムガルティ皮下注120mgシリンジ1mL | ¥44,811 |
| エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター1mL | ¥44,943 |
3割負担であっても、約13000円（初回は26000円）/月のコストがかかります。
となると、それに見合うだけの実力があるの気になりますよね。ここからは、有効性や安全性を見ていきましょう。
エムガルティの有効性
押さえておきたいポイントは下記3点です。
- どのような効果が期待できるのか？
- いつから効果が得られるのか？
- 頭痛が改善する人の割合は？
どのような効果が期待できるの？
国内第II相試験（CGAN試験）の結果を見ながら解説します
- 患者：18〜65歳の日本人反復性片頭痛患者 459例
- 介入：ガルカネズマブ120mg（初回240mg）、ガルカネズマブ240mgを月1回皮下注（全部で6回）
- 比較：プラセボ
- 結果：MHD（片頭痛、またはその疑いが起こった日）のベースラインからの変化量
ここからは、承認用量である120mg（初回240mg）の結果のみを紹介します。
まず、エムガルティの効果は何か？
MHDの減少です。主要評価項目ですね。
では、どのくらい減らせるのか？
→ベースラインからの変化量における群間差：−3.0（−3.8,−2.2）p＜0.001
このように、エムガルティは片頭痛が起こる日を、一月あたり約3～4日減らせる効果が認められます。もともと8日くらいだったのが半分程度になるわけです。これによりQOLの改善が期待できます。
投与後、どのくらいで効果が得られるのか？
2つ目のポイント。エムガルティは1ヶ月に1回の投与です。
投与後、どのくらいで効果が出るのか？
同試験によると、効果発現時期は1か月後です。以下のように、投与期間中は効果が続きます。
さらに、 MHDの減少についてオッズ比を検討した結果によると、結構早めに効果を実感できそうです。
投与1週目からプラセボ投与群と比較して有意差あり。
頭痛が改善する人の割合は？
エムガルティを投与すると、どのくらいの人がどの程度、頭痛が改善するのか？
以下の基準で結果を見てみましょう。
- 100%反応率…頭痛が起こらなくなる
- 75%反応率…頭痛の日数が75%減る（例8日→2日）
- 50%反応率…頭痛の日数が半分になる（例8日→4日）
約1割の人が頭痛が無くなっています。これは凄いのではないでしょうか。完全に無くならないとしても、頭痛の日数が半減する人が約5割という結果です。効果はなかなか良さそうですね。
これは服薬指導とかで使える知識だと思います。患者さんも効果をイメージしやすいので。
エムガルティの安全性
ここからはエムガルティの安全性について。私が気になったポイントは下記5つです。
- 過敏症に注意が必要！
- 注射部位反応はどのくらい起こるのか？
- ほかに注意すべき副作用は？
- 腎機能障害と肝機能障害の人に使えるのか？
- 妊婦・授乳婦さんに使えるのか？
順番に見ていきましょう。
過敏症に注意が必要！
エムガルティは重大な副作用に、「重篤な過敏症反応」の記載があります。
重篤な過敏症反応（頻度不明）
アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。異常が認められた場合には投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。重篤な過敏症反応は本剤投与数日後においてもあらわれることがあり、また反応が長引くことがある。
エムガルティ皮下注 添付文書
海外の製造販売後安全性情報によると頻度と症状は下記のとおりでした。
- 過敏症関連の自発報告…1639 件（100人年あたり 1.94件、うち重篤157件）
- 主な重篤な事象…呼吸困難（111件、うち重篤29件）
- アナフィラキシー反応（20件、うち重篤 20件）
- 過敏症（140件、うち重篤18件）
参照）エムガルティ、審議結果報告書
指導用リーフレットを活用！
また、過敏症の前駆症状や発現時の対処法などについて患者さんに理解していただくことも重要です。下記の指導用リーフレットが用意されています。
注射部位反応はどのくらい起こるのか？
続いて注射部位反応について。ときどき患者さんから聞かれますよね。
エムガルティの注射部位反応はどのくらい起こるのか？
国内第2相臨床試験（CGAN試験）の結果は下記でした
- 注射部位関連事象…26.1%（30/115）
- 主な症状…紅斑、腫脹、かゆみと痛みなど
- 頻度は高い順に以下のとおり
- 重症度は軽度から中等度
- 投与日に認め、数日以内に消失
注射部位反応は概ね10人中、2～3人に認め、主なのは紅斑や腫脹、かゆみ、痛みなどです。副作用の説明時に使える知識なので、押さえておきましょう。
ほかに注意すべき副作用は？
エムガルティはCGRPに対するモノクローナル抗体です。何か特有の副作用はないのか？添付文書を見ると、重大な副作用に「重篤な過敏症反応」が書いてるくらいで、それ以外に特段注意すべき副作用が見当たりません。
本当に過敏症だけでいいの？
と、心配になりRMP計画書を見ると、気になる文言を見つけました。
重篤な心血管イベント！
以下の理由により、安全性において懸念があります。
- CGRPは血管拡張因子であり、虚血性病変を悪化させる可能性がある
- 片頭痛のある患者さんは、ない集団に比べて心血管イベントリスクが高い
- 臨床試験では重篤な心血管イベントの既往歴を有する患者は除外
参考）医薬品リスク管理計画書、エムガルティ
エムガルティは重篤な心血管イベントの発現との関連性を検討するための、製造販売後データベース調査が実施される予定です。
この部分は、現場の薬剤師としてどこまで気をつけたらいいのかは難しいですね。心血管イベントの既往がある人は、経過のフォローを意識するくらいでしょうか…。
腎機能・肝機能障害のある人への投与
続いて4つ目のポイント。腎機能障害や肝機能障害がある人には使用できるのか？
基本的には問題なく投与できます。以下のように、薬物動態に関する検討は行っていないものの、腎機能や肝機能はエムガルティのクリアランスにほとんど影響がないと考えられるからです。
肝機能障害患者における本剤の薬物動態に関する検討は行っていない。IgGモノクローナル抗体は、主に細胞外異化経路により消失し、肝機能障害はガルカネズマブのクリアランスに影響しないと考えられる。母集団薬物動態解析に基づくと、ビリルビン濃度はガルカネズマブの見かけのクリアランスに影響を及ぼさなかった
腎機能障害患者における本剤の薬物動態に関する検討は行っていない。IgGモノクローナル抗体の腎排泄は低いと考えられる。母集団薬物動態解析に基づくと、クレアチニンクリアランス（最小値～最大値:24～308mL/min）はガルカネズマブの見かけのクリアランスに影響を及ぼさなかった
エムガルティ添付文書
エムガルティは高分子のタンパク質製剤。細胞外でペプチド、アミノ酸へと代謝されるので、肝機能や腎機能の程度に関係なく投与できるという理解ですね。
妊婦・授乳婦さんへの投与について
最後に5つ目、エムガルティの妊婦・授乳婦への投与について。片頭痛は若年女性の方で起こりやすく、予防薬投与の可否が問題になります。
妊婦への投与
前提として妊婦さんへの予防薬の投与は勧められていない
一般的に、妊娠期は片頭痛の頻度が減少する傾向があり、予防薬の必要性はそれほど高くないからです。用いる場合には安全性が高いプロプラノロールが選択肢に上がります（慢性頭痛の診療ガイドライン2013）
では、エムガルティは安全に使用できるのか？
添付文書の記載は有益性投与です
動物実験で有害な影響はないものの、胎児への移行が認められています。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。本剤はウサギ及びラットにおいて胎児への移行が報告されているが胎児に有害な影響は認められなかった
エムガルティ皮下注 添付文書より
基本的な対応としては、妊娠周期や片頭痛の程度等を踏まえて、投与の可否を主治医と相談する形です。
添付文書とオーストラリアTGA分類の記載は下記です。
添付文書
- エムガルティ…有益性投与
- ロメリジン…禁忌
- プロプラノロール…C緊急やむを得ない場合以外は投与しないことが望ましい
- バルプロ酸ナトリウム…禁忌（片頭痛の場合）
- アミトリプチリン…有益性投与
TGA分類
- エムガルティ…B1
- ロメリジン…記載なし
- プロプラノロール…C
- バルプロ酸ナトリウム…D
- アミトリプチリン…C
ほかの薬剤より安全性は高そうですが、RMP計画書にあるように妊婦への投与に関する情報は不足しており、今後のエビデンスが待たれる状況です。
授乳婦への投与
こちらも添付文書では有益性投与です
エムガルティはヒト母乳中への移行に関するデータがありません。治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、ケースバイケースの対応が求められます。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトの乳汁中への移行及び授乳された乳児への影響は不明である。ヒトIgGは乳汁中へ移行することが知られていることから、本剤も授乳された乳児への移行の可能性が考えられる。
エムガルティ皮下注 添付文書より
エムガルティの位置付け
エムガルティは第一選択薬ではありません。従来薬と全く異なる機序の薬剤であることから十分なデータが蓄積されていないし、注射薬に伴う過敏症や注射部位反応のリスクもあるからです。それにコストもかかりますからね。
上記を踏まえて、適正使用の観点からエムガルティ投与までの流れを示すと下記です。
- 反復性片頭痛（前兆のある又は前兆のない）
- 慢性片頭痛患者
- 非薬物療法…睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等
- 急性期治療…アセトアミノフェン、NSAIDs、トリプタン等
トリプタン製剤の特徴は、別記事にまとめていますのでご覧くださいね。
適応があるのは下記３剤です！
- プロプラノロール塩酸塩
- バルプロ酸ナトリウム
- ロメリジン塩酸塩
予防薬の必要性は？
片頭痛発作が月2回以上、6日以上ある時に考慮するとされています（慢性頭痛の診療ガイドライン2013）
- 従来療法で日常生活に支障あり
- 投与開始前3カ月以上において、1カ月あたりのMHDが平均4日以上
- 既承認である予防薬のいずれかでコントロール不良または使用困難
最新のガイドライン等を参考に、非薬物療法、片頭痛発作の急性期治療等を適切に行っても日常生活に支障をきたしている患者にのみ投与すること。
エムガルティ皮下注 添付文書
国内で使用できるCGRP薬が追加されました！別記事でまとめていますので合わせてご確認くださいね
- 3か月後に効果の確認！
- 症状の改善が認められない（中止を考慮）
- 効果あり（継続）
- その後も定期的に確認！
- 効果あり、日常生活に支障を来さない（中止を考慮）
※病状やライフスタイルに合わせて個別に判断します
ちなみに、18か月を超える使用経験はありません。定期的に投与継続の要否を検討すべき薬剤である点は肝に銘じておきたいですね。
まとめ
今回はエムガルティ皮下注の特徴についてまとめました。
記事を書きながら、エムガルティは他と一線を画す薬剤だと思いました。予防薬として開発された、CGRPを作用点とする新機序の薬剤であるし、唯一の投与方法（皮下注射・月一回）に加えて、薬価も群を抜いて高いからです。
それに、高い有効性と安全性から使い勝手も良さそうですよね。
一方で、誰にでも使える薬ではなく、適正使用の観点から投与の要否、可否等を十分な検討が必要な薬剤になります。ここは留意しておきたいです。
エムガルティは従来の予防薬にとって代わるのか、使用動向に注目していきたいと思います♪
