サムスカ（一般名はトルバプタン）の処方をよく見かけるようになりました。
・従来の利尿剤では不十分だった例にも効果が期待できるし、利尿作用のキレが良いのもいいところ。
2010年に「心不全における体液貯留」の適応が承認、2013年には「肝硬変における体液貯留」、2014年には「常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制」に適応が追加されました。
2019年12月からは、OD錠も登場！今後、注射薬も発売される予定とか？！
今回は、ますます処方の増加が見込まれるサムスカをテーマに、臨床的な位置付けと適正使用のポイントを解説します。
サムスカの臨床的な位置付け
バソプレシンV２拮抗薬
腎臓の集合管にあるバソプレシンV2受容体を選択的に阻害します。
バソプレシンは下垂体後葉から分泌され、集合管における水の再吸収を行う抗利尿ホルモンです。
血液側V2受容体刺激→cAMP活性化→protein kinase→aquaporin-2リン酸化→尿管腔より水再吸収
サムスカは選択的V２受容体拮抗薬。水の再吸収を妨げて利尿作用を示します。
水分のみを体外へ排出するのが特徴
純粋に水だけを体外へ排出します。
NaやKなどの電解質の排泄をともなう従来の利尿薬と大きく異なる点です。
従来薬の作用機序は以下のとおり。
・ループ利尿薬…ヘンレ係蹄上行脚→Na,K,2Cl共輸送を阻害（Na,K排出）
・サイアザイド系…遠位尿細管→NaとClの共輸送を阻害（Na排出）
・抗アルドステロン薬…Naの再吸収とKの排泄を阻害（Na排出）
いずれも、Na、Kなどの電解質を水とともに排泄します（＝塩類排泄型利尿薬）一方で、サムスカはいわゆる水利尿剤といわれ、電解質の増加を伴わない利尿薬です。電解質の乱れが少ないのサムスカのメリットですね。
適応は大きく３つ
- ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
- ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な肝硬変における体液貯留
- 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制
日常的に良くみかけるのは心不全と肝硬変の患者さんの水分コントロールで使用する場面ですね。従来の利尿薬で効果が十分に得られなときにサムスカを併用します。
３つめの適応は、いったいどんな病態なのか？調べてみました。
・常染色体優性多発性嚢胞腎…ADPKD：Autosomal（常染色体） Dominant（優性） Polycystic（多発性嚢胞） Kidney（腎） Diseaseの略。
・腎臓に嚢胞（袋のようなもの）ができて、次第に数が増えて大きくなる→腎臓の機能が低下していく（腎不全による透析が必要になるケースも）
・遺伝性の疾患で、ADPKD患者数は約31,000人、約4,000人に1人が発症。
・治療は合併症の予防と腎機能低下の進行抑制→降圧剤、水分補給、栄養管理、薬物療法
・抗利尿ホルモンのバソプレシンは嚢胞の増殖因子→サムスカが治療に使われる
サムスカは利尿剤としての作用以外に、ADPKDの進行抑制という効果もあるのですね。
処方目的は？
・心不全や肝硬変患者の体液貯留をコントロールし、労作時の呼吸苦や倦怠感、活動性低下など患者さんのQOLを改善させることです。
ADPKDでは、進行を抑制し透析療法を遅らせたり、合併症を防ぐために使用します。
心不全患者に対するサムスカの有効性を、短期と長期に分けて検討した試験を確認しておきますね。
海外の大規模臨床試験EVEREST
・対象者…心不全患者4133例（左室EF40%以下、心機能分類NYHA III～IV度。体液貯留を認める18歳以上）
・トルバプタン30mg/日（入院後48時間以内に標準治療に加えて最低60日間投与） vs プラセボ
短期の有効性は？
同じ試験を2つの試験に分けて検証
・trial A（トルバプタン1018例vsプラセボ1030例）
・trial B（トルバプタン1054例vsプラセボ1031例）
・一次エンドポイント…全般的臨床症状と体重の変化（７日後、早期退院の場合は退院時）
▽結果は以下のとおり
・全般的臨床症状 …trial A：1.06 vs 0.99 （p＜0.001 ）trial B：1.07 vs 0.97 （p＜0.001 ）
・体重の減少…trial A：3.35kg vs 2.73kg （p＜0.001 ）trial B：3.77kg vs 2.79kg （p＜0.001 ）
→トルバプタンは、心不全の入院患者において短期間で心不全の兆候や症状を改善する効果が認められた
一方で、長期の有効性は？
・トルバプタン2072例vsプラセボ2061例
・一次エンドポイントは全死亡，心血管（CV）死＋心不全による入院（フォローアップ期間は平均９.9ヶ月）
▽結果は以下の通り
・全死亡…トルバプタン群25.9%vsプラセボ26.3% HR0.98（0.87～1.11）p＝0.68
・心血管死+心不全による入院…トルバプタン群42.0% vs プラセボ40.2% HR1.04（0.95～1.14）p＝0.55
→トルバプタンは長期の死亡、心不全の関連事象を抑制する効果が認められなかった
サムスカは、心不全の入院患者において、短期的には臨床症状を改善するが、長期的な予後に対する効果は認められていません。
・サムスカは心不全にともなう体液貯留を改善して呼吸苦や倦怠感、活動性低下など患者さんのQOLを改善するのが処方目的です。心臓保護作用のエビデンスがあるACE阻害薬やARB、β遮断薬とは位置付けが違います。
海外における適応は
米国で承認されたのは2009年。効能効果は下記です。
「心不全及び抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH）等の患者における、臨床的に問題となる体液貯留型又は体液正常型の低ナトリウム血症」
同年、欧州においても「成人におけるSIADHによる低ナトリウム血症」の効能・効果で承認されています。
これは知りませんでした。適応は日本と同じかと思っていたら、もともとは低Na血症の治療薬なんですね。
ガイドラインでの位置付けは？
ガイドラインの位置付けを確認しておきます。
心不全ガイドライン
心不全患者さんの治療はLVEFの低下した心不全 (HFrEF)とLVEFの保たれた心不全(HFpEF)に応じて選択するのが一般的です。
LVEFとは左室駆出率の程度で以下のように分類されます。
- LVEFの低下した心不全…40%未満
→heart failure with reduced ejection fraction; HFrEF - LVEFの保たれた心不全…50%以上
→heart failure with preserved ejection fraction; HFpEF - LVEFが軽度低下した心不全…40%以上、50%未満
→heart failure with midrange ejection fraction; HFmrEF
まず、HFrEF、HFpEFともにうっ血症状を改善するために利尿剤の投与が推奨されています。
トルブタミンの位置付けはどうか？
HFrEFにおける治療においては下記のとおり。
・ループ利尿薬をはじめとする他の利尿薬で効果不十分な場合に，心不全における体液貯留に基づく症状の改善を目的として入院中に投与開始することが推奨されています。
ループ利尿薬が第一選択！
・うっ血性心不全の病態はNaと水、両方が過剰になった状態なので、Naを排出させる利尿薬（サイアザイド系などの併用も考慮）を使用するのが基本です。それでも、効果が不十分な場合にサムスカが登場します。
サムスカは第一選択薬ではないし、入院中に導入するのが基本です。
肝硬変のガイドライン
下記の通りです。
①小中等量の腹水…スピロノラクトン25〜100mg→効果不十分ではフロセミド20〜80mg併用
②大量の腹水（①で効果不十分のとき）…スピロノラクトン+フロセミド+トルバプタン
参考文献）日本消化器病学会肝硬変診療ガイドライン改訂版2015
トルバプタンは、他剤が効果不十分な小中等量の腹水または大量の腹水治療に使用します。
サムスカの適正使用のポイント
サムスカは強力な効果が期待できる反面、安全性にも配慮が必要です。
処方監査や服薬指導時に気をつけたいチェックポイントをまとめたので順に見ていきましょう。ここでは、処方頻度が多い心不全と肝硬変に絞って解説します。
最初に行うのは適応の確認！
適応によって投与方法が異なります。
心不全では15mg、肝硬変では7.5mgからスタートするのが基本です。
加えて、以下の場合には減量を考慮します。
・血清ナトリウム濃度が125mEq/L未満の患者、急激な循環血漿量の減少が好ましくないと判断される患者、高齢者、血清ナトリウム濃度が正常域内で高値の患者に投与する場合は、半量（7.5mg、※肝硬変の場合は3.75mg）から開始することが望ましい
・適応を確認→Na値や年齢等をチェック→減量の必要性を評価。この流れです。
続いて併用薬のチェックを！
サムスカは小腸または肝臓でCYP3A4による代謝をうけます。
以下の薬剤との併用時は避けるのが基本、併用する場合には少量から、または減量が必要です。
・CYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、フルコナゾール、クラリスロマイシン等）との併用は避けることが望ましい。やむを得ず併用する場合は、本剤の減量あるいは低用量からの開始などを考慮すること。
それから、グループフルーツジュースやCYP3A4誘導剤のリファンピシン 、セイヨウオトギリソウ含有食品等も併用注意です。
・適応→Na値、年齢等→投与量を確認→相互作用をチェック（CYP3A4阻害または誘導剤）という流れになります。
利尿剤の併用はされているか？
ときどき、サムスカのみが処方されるケースに遭遇します。
本当に要注意！単独投与は高Na血症のリスクがあるからです。
サムスカは水分だけを排出するため、血清Na値が上昇します。Naを排泄するループ系、サイアザイド系、抗アルドステロン薬との併用が必須です。
・本剤は水排泄を増加させるが、ナトリウム排泄を増加させないことから、他の利尿薬と併用して使用すること。
・適応→Na値、年齢等→投与量を確認→CYP3A4との相互作用→塩類型利尿薬との併用をチェックします。
投与前と投与中は定期的な検査値のチェックを！
大きく２つです。
- 肝機能（AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等）
- 電解質（Na、K、Cl など）
・心不全…本剤投与開始後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始4〜6時間後並びに8〜12時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。投与開始翌日から1週間程度は毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること。
・肝硬変…本剤投与開始後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始4〜8時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。さらに投与開始2日後並びに3〜5日後に1回測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること。
Na値の検査のタイミングが心不全と肝硬変で異なるのがややこしいところ。検査オーダー漏れが結構多いので、薬剤師の介入も必要だと思います。
・共通…本剤の投与初期から重篤な肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査を実施し、少なくとも投与開始2週間は頻回に肝機能検査を行うこと。またやむを得ず、その後も投与を継続する場合には、適宜検査を行うこと。
詰まるところ、サムスカをみたら、「電解質と肝機能は大丈夫かな？」という視点が必須です。
・適応→Na値、年齢等→投与量を確認→CYP3A4との相互作用→塩類型利尿薬の有無→検査オーダーのチェック！
ここまでが、調剤前や処方監査時に行う最低限のチェックポイントです。続いて、服薬指導時に気をつけたい点を見ていきましょう。
脱水予防について説明が必要！
強力な利尿作用から脱水症状や高Na血症のリスクがあるので、投与中は適度な水分摂取が欠かせません。
必ず、水分補給の必要性を伝えましょう。
一方で、過剰な水分摂取は体内貯留を促すことになりかねないので、説明時には配慮が必要です。
「サムスカ（この薬）は利尿効果が強いので、脱水症を起こす可能性があります。投与中は（のどの渇きを感じたら）水分摂取を心がけてくださいね。一方で、水分をとりすぎると胸水（や腹水）がたまりやすくなるので、飲み過ぎないように気をつけてくださいね。」
たとえば、こんな感じです。
といっても、脱水予防の説明は簡単ではない！
過剰摂取にならないように、“のどの渇きを感じたら”と説明するけど、そもそも高齢者ではのどの渇きを感じにくい人も多く、こまめに水分補給が必要なケースもあります。ここが難しいところです。
しかも、水分制限がある人は要注意です！
とくに、心不全の方では水分制限がある人が多いので、安易に水分摂取を促すことは適切ではありません。どのように説明するべきか医師に確認が必要です。
実際には、水分制限の範囲内で、適度に水分補給することに加えて、体重測定により基準の体重から±○kg増減があったら受診してくださいという対応が多いと思います。
サムスカ投与中の水分管理は個々で異なるので、目の前の患者さんにとって適切な対応は何か？を考えることが大切ですね。
まとめ
最後にまとめておきます。
ポイントは以下のとおりです。
- サムスカはバソプレシンV2受容体拮抗薬。集合管で水分の再吸収を妨げて水のみを排泄する“水利尿薬”
- 従来の塩類型利尿剤と違って電解質の乱れが少なく、効果のキレがいいのがメリット
- 心不全、肝硬変にともなう体液貯留を改善し、呼吸苦や倦怠感などQOLを改善するのが処方目的（ADPKDの進行抑制も）
- 心不全患者の短期的な臨床症状の改善は認められているものの、長期的な予後を改善する効果は認められてない（EVEREST）
- 心不全のうっ血症状の改善にはループ利尿薬が第一選択！効果不十分のときにサムスカを使用（他の塩類利尿薬と併用して）
- 肝硬変では①軽症、中等症における他剤無効時、大量の腹水に使用（スピロノラクトン、ループ利尿薬等を併用して）
- 安全使用のためのポイントは処方チェックと脱水予防！患者さんごとに水分補給の方法、体重管理の必要性等を考慮！
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今回は、バソプレシンV2受容体拮抗薬サムスカについて、臨床における位置付けと適正使用のポイントを解説しました。
最後まで読んでいただきありがとうございます。
