腎機能に応じた投与量かどうかの確認は、薬剤師が行う大切な仕事のひとつです。
処方箋にならんだ薬品名を眺めて、腎排泄型薬剤がパッと区別できれば仕事がはかどります。
加えて、「あっ、この薬は要注意！」と、危険を察知できれば、安全な薬物療法を支援できますよね。
一方で、危険な薬に気づかなかったり、見逃してしまうと、とても危険な状況を招きます。
「それだけは絶対に避けたい！」
ですよね。そこで今回は、腎排泄型薬剤のなかでも「見逃すと危険な薬」を厳選しました。独自ランキング形式で紹介します。
さっそく第5位から順に発表していきますね。
第5位)抗ヘルペスウイルス薬
第5位は、抗ヘルペスウイルス薬！
みんな知ってるように、腎排泄型薬剤の代表です。尿中未変化体排泄率が高く腎機能に合わせて投与量の調節が必要になります。
帯状疱疹や単純ヘルペスなどの治療薬で、皮膚科専門医だけでなく一般医も処方する臨床でよく見かける薬ですね。
代表的な薬剤は下記です。
- アシクロビル（ゾビラックス）
- バラシクロビル（バルトレックス）
- ファムシクロビル（ファムビル）
特徴を簡単に確認すると、アシクロビルは１日5回投与です。バイオアベイラビリティが低いためですね。一方、バラシクロビルはプロドラッグ化で吸収率がUP、投与回数は1日3回になりました。
ファムシクロビルは活性体ペンシクロビルのプロドラッグです。中枢移行が低く精神障害が起こりにくいのが特徴ですね。
最近発売された抗ヘルペス薬アメナメビル（アメナリーフ）は腎排泄ではありません。ヘリカーゼ-プラマーぜ複合体阻害剤で、排泄経路が肝臓であるため腎機能障害がある方にも通常量使用できます。
過量投与のリスクは下記です。
- 呂律困難
- 振戦
- 幻視や幻聴
- 昏睡などの精神障害
アシクロビルの尿中未変化体排泄率は約85%です。投与量の殆どが腎臓から排泄されます。しかも、タンパク結合率は9〜33%と低く、遊離型の脳内移行が良いので過量投与の場合、容易に精神障害が発現します。
だから、抗ヘルペスウイルス薬は腎機能に合わせた投与量設計が必要です！見逃さないように気をつけましょう。
もう一つ注意したいのが腎障害です。
糸球体ろ過に加えて尿細管分泌される抗ヘルペスウイルス薬は、溶解度を超えた成分が尿細管で結晶化し閉塞性の腎障害を起こします。
予防は水分補給です。特に脱水症状を起こしやすい下記のケースでは、多めの水分摂取が欠かせません。
- 高齢者や意識障害のある患者
- 高熱や下痢の症状がある人
また、NSAIDs併用も注意です。プロスタグランジン産生阻害により、腎血流量を低下させるからです。排泄遅延に伴う副作用や腎障害の発症リスクを増加させる可能性があります。
・腎排泄型の抗ヘルペスウイルス薬を見たら、必ずeGFRチェックと水分摂取の励行も忘れず！
第4位)腎排泄型の抗不整脈薬
第4位は、腎排泄型の抗不整脈薬です。
ピルシカイニド、ソタコール、シベンゾリンなどですね。
尿中未変化体排泄率が高く、腎機能に応じた投与量設計が必須です。また、血中濃度の安全域が狭いため、定期的なTDMと副作用モニタリングが欠かせません。
過量投与のリスクは下記です。
- QTの延長
- 徐脈
- 血圧低下
- 心不全
- 心停止
腎機能のチェック漏れは命に関わります。うっかり見逃して心停止になることは何としても避けないといけません。
「特に、ピルシカイニドは要注意！」
尿中未変化体排泄率はなんと約86%です。腎排泄型抗不整脈薬の代表ですね。
ほかにもあります。腎排泄型の抗不整脈薬は以下のとおりです。
- ピルシカイニド（サンリズム）
…約86% - ソタロール（ソタコール）
…約75% - シベンゾリン（シベノール）
…約65% - ジソピラミド（リスモダン）
…約65% - プロカインアミド（アミサリン）
…約60%
参考文献）PN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 32 No. 4 2012
この中で、臨床でよく見かけるのがシベンゾリンです。
2012年7月に心停止による死亡２例(高度の腎機能障害患者)の報告を受けて適正使用情報が発行されました。その中で下記の注意喚起がされています。
- 腎機能による投与量調節の徹底
- 高齢者への少量投与からの開始
- 定期的なTDM
腎排泄型抗不整脈薬はeGFRチェックによる処方監査と副作用のモニタリングを！特に、爽やかな水色のカプセルには要注意！
第3位)神経障害性疼痛治療薬プレガバリン
そして第3位は、神経障害性疼痛治療薬のプレガバリン(リリカ)です。
もともと「帯状疱疹後神経痛」の適応で発売されました。その後、「末梢性神経障害性疼痛」「繊維筋痛症に伴う疼痛」と次々に適応が追加、今では中枢領域も含めた幅広い適応があります。
もう、神経痛だったら何でもリリカって感じですね。
過量投与のリスクは下記です。
- 傾眠
- ふらつき
- めまい
- むくみなど
これは知っての通りですね。承認時の副作用頻度は下記です。
- 浮動性めまい393例（23.4％）
- 傾眠267例（15.9％）
- 浮腫179例（10.7％）
発現頻度は総じて高い傾向があります。その後の調査で、特に65歳以上の高齢者で副作用が起こりやすいことがわかりました。
- 浮動性めまい…65歳未満 3.2% vs 65歳以上 9.7%
- 傾眠…65歳未満 3.7% vs 65歳以上 5.8%
参考文献）リリカ®カプセル 適正使用のお願い “高齢者における「めまい、傾眠、意識消失」
尿中未変化体排泄率は約90%です。
副作用のリスクを軽減するためにCKD患者や高齢者では、腎機能に合わせた投与量の調節が欠かせません。
転倒のリスクにも注意が必要です！
PMDAの添付文書情報メニューから２つのキーワード“重大な副作用”と“転倒”で検索すると、2剤がヒットします。
１つがプレガバリン。
もう一方はアジレクトです。最近発売されたパーキンソン病治療薬ですね。
プレガバリンは「転倒」が重大な副作用と記載された数少ない薬（以前は唯一）です。
2012年7月に発行された「リリカカプセル®︎適正使用のお願い」には、以下の留意事項が記載されています。
・めまい、傾眠、意識消失に加えて、転倒に対する注意喚起を行うこと
・CKD患者や高齢者では、副作用が起こりやすいので初回はできるだけ少量から忍容性を確認しながら効果を見ながら用量を増やすこと
プレガバリンには「潜在的な骨折リスク」があり、リスク軽減のために腎機能に合わせた投与量調節が欠かせません。特に高齢者やCKD患者では要注意ですね。
「初回は少量から開始すること」
実際に副作用の確認をしてると、ふらつきや浮動感の訴えは多い印象があります。忍容性を確認しながら投与量を調節していくのが基本です。
プレガバリンを見たら必ずeGFRチェック、特に高齢者では初回用量は少なめに！
第2位)ビグアナイド系糖尿病薬メトホルミン
さて、第2位は、糖尿病治療薬のメトホルミンです。
メトホルミンは、心血管イベント抑制効果が注目されて、世界的には2型糖尿病治療の第一選択薬です。
ただ、国内はというと、DPP-4阻害薬が一番使われている印象があります。副作用が怖い…というイメージがまだまだ強いようですね。
過量投与のリスクは下記です。
- 乳酸アシドーシス
- 消化器症状
メトホルミンの副作用で有名なのは乳酸アシドーシスですね。
肝臓でアミノ酸や乳酸からグルコースを生成する糖新生を阻害することで、乳酸が体内に蓄積しやすくなります。過剰な乳酸は肝臓で代謝されるものの、代謝能力を上回ると乳酸アシドーシスを引き起こしてしまうのです。
2010年5月〜2018年3月31日の期間に、報告された乳酸アシドーシスは179例。主なリスク因子として以下の3点が指摘されてます。
- 75歳以上の高齢者
- 脱水症状
- 腎機能障害
メトホルミンの尿中未変化体排泄率は85%。
CKD患者や高齢者だけでなく、脱水症状により一時的に腎血流量が低下した場合にも、副作用が起こりやすく注意が必要です。
メトホルミンの適正使用に関するRecommendationによれば、CKD患者(透析患者を含む)に対する腎機能チェック方法は以下のとおりです。
・推定糸球体濾過量eGFRで評価すること
・eGFRが30未満の場合にはメトホルミンは禁忌
・eGFRが30〜45の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与
以前の判断基準は、「中等度腎機能障害は禁忌で、血清クレアチニン値が、成人では男性1.3mg/dL、女性1.2mg/dL以上の場合には投与しない」と国内臨床試験の除外基準をもとに、性別ごとに血清クレアチニン値から投与の可否を判断していました。
しかし、RecommendationではeGFRを用いた腎機能評価方法に改められたのです。
「eGFRが30mL/min以上」がメトホルミンを投与できる条件。30〜45mL/minでは乳酸アシドーシスのリスク因子を考慮して慎重に投与します。
脱水予防も大事です。
メトホルミン服用中は適度な水分補給が欠かせません。Recommendationには、脱水予防の具体的な指針も記載されています。
・シックデイの際には脱水が懸念されるので、いったん服薬を中止し、主治医に相談する
・脱水を予防するために日常生活において適度な水分摂取を心がける
・アルコール摂取については、過度の摂取患者では禁忌であり､摂取を適量にとどめるよう指導する。また、肝疾患などのある症例では禁酒させる。
乳酸アシドーシスを防ぐためには、投与前の腎機能チェックに加え、服用中の脱水予防についての指導も大切です。
ポイントは下記３点です。
- シックデイ
- 飲酒時の対応
- 適度な水分摂取の励行
メトホルミンを見たら必ずeGFRチェックと脱水予防の指導を！
第1位)抗凝固薬ダビガトラン
第1位は、ダントツで、抗凝固薬のダビガトラン（プラザキサ）です。
ダビガトランは経口抗トロンビン薬、通称DOACと呼ばれています。メリットは、定期的な血液検査が要らず、頭蓋内出血のリスクも低い、さらに薬や食べ物との相互作用も少ないことです。
発売当初はワルファリンに代わる抗凝固療法薬として注目されました。ところが、発売後から5ヶ月足らずで、ブルーレターが発行される事態に。重篤な出血性副作用が81例、そのうち5例の死亡が報告されたのです。
過量投与のリスクは、出血の副作用。もはや、超有名ですよね。
プルーレター発行後、しばらくしてダビガトランの市販直後調査結果が報告されました。
2011年3月から6ヶ月の期間の報告件数は以下のとおりです。（※プラザキサカプセル®︎市販直後調査・最終報告より）
- 重篤な出血事象は139例、そのうち15例が死亡
- 死亡例15 例のうち13 例は腎障害あり
→うち6例はeGFR30未満【禁忌】 - 139例中で腎機能障害を認めたのは76例
→うち22例はeGFR30未満【禁忌】 - 出血部位は約6割が消化管出血、約2割が頭蓋内出血
出血事象が見られた患者さんの多くに腎機能障害が認められ、中には禁忌の人も。この報告から、腎機能チェックの甘さが露呈されたわけです。
ダビガトランの未変化体尿中排泄率は80%。他のDOACと比べる飛び抜けています。
- ダビガトラン（プラザキサ）
…80% - リバーロキサバン（イグザレルト）
…30〜40% - エドキサバン（リクシアナ）
…35% - アピキサバン（エリキュース）
…27%
腎機能に合わせた厳密な投与量調節が必要で、処方前のeGFRチェックが欠かせません。
しかも、バイオアベイラビリティ(BA)は約6.5%。
ダビガトランがP糖蛋白の基質となり消化管腔へ排出されるためです。下記薬剤との相互作用に注意が必要になります。
- アゾール系抗真菌薬
- ベラパミル
- アミオダロン……など。
血中濃度上昇による出血性合併症の危険が高まるので併用薬のチェックが大切です。
腎機能チェックといえば、ダビガトラン！間違いないですね。eGFRとP糖蛋白の相互作用のチェック！反射的にできるようにしましょう。
まとめ
今回は腎排泄型薬剤のなかでも「見逃すと危険な薬」を厳選、独自ランキング形式で紹介しました。
処方箋を見て、注意すべき腎排泄性薬剤はないか？
安全な薬物療法をサポートするために、危険を察知できる確かな目を持っておきたいですね。
毎回添付文書や書籍を確認する余裕はないので、普段目にする機会の多い薬剤と腎機能別の投与量をまとめておくと、処方監査もスムーズに行えます♪
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