今回のテーマはアメナリーフ！
一般名はアメナメビル、帯状疱疹の治療薬です。
最近、処方を見かける機会が増えましたね。
アメナリーフはどのような特徴があるのか？
従来の抗ヘルペスウイルス薬バラシクロビル、ファムシクロビルと比較しながら解説します。
アメナリーフの基本情報
まずは基本情報の確認から。ポイントを比較すると下記です。
| 一般名 | アメナメビル | バラシクロビル | ファムシクロビル |
|---|---|---|---|
| 商品名 | アメナリーフ | バルトレックス | ファムビル |
| 販売日 | 2017年9月 | 2000年10月 | 2008年7月 |
| 規格 | 200mg錠 | 500mg錠 50%顆粒 | 250mg錠 |
| 適応 | ①帯状疱疹 ②再発性の単純疱疹 | ①帯状疱疹 ②単純疱疹 ③造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症の発症抑制 ④水痘 ⑤性器ヘルペスの再発抑制 | ①帯状疱疹 ②単純疱疹 |
| 用法用量 | ①400×1食後 ②1200mg×1食後 | ①1000mg×3 ②500mg×2 | ①500mg×3 ②250mg×3 （再発性の単純疱疹 1回1000mg×2） |
| 腎機能障害 | 減量不要 | 減量必要 | 減量必要 |
| CYP相互作用 | あり |
バラシクロビルは成人用量のみ記載
ここからは押さえておきたいポイントを確認しておきますね。
大きく6つです。
- 適応
- 作用機序
- 服用方法
- 有効性
- 腎障害時の投与
- CYP相互作用
アメナリーフの適応
アメナリーフの適応は帯状疱疹と再発性の単純疱疹です
同じ抗ヘルペス薬であっても適応に違いがあります。
| 一般名 | アメナメビル | バラシクロビル | ファムシクロビル |
|---|---|---|---|
| 共通点 | ・帯状疱疹 | ・帯状疱疹 | ・帯状疱疹 |
| 相違点① | ・再発性の単純疱疹 予め処方、症状発現時に服用する Patient Initiated Therapy：PIT | ・単純疱疹 | ・単純疱疹 再発性の場合、PIT可能 |
| 相違点② | ・造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症の発症抑制 ・水痘 ・性器ヘルペスの再発抑制 |
共通点は【帯状疱疹の適応】です。
いずれも症状発現から速やかに開始（5日以内）、原則7日間服用します。
相違点は【①単純疱疹の適応】と【②適応の広さ】です。
①アメナリーフは再発性の口唇ヘルペス又は性器ヘルペスに使用します。予め処方しておき、症状発現時に服用するかたちです。PIT（Patient Initiated Therapy）と呼ばれています。既往がある方が対象で、初発では使えません。症状の出始めに飲めるよう、患者さんが単純疱疹の初期症状を理解されていることが前提です。
5.1 単純疱疹（口唇ヘルペス又は性器ヘルペス）の同じ病型の再発を繰り返す患者であることを臨床症状及び病歴に基づき確認すること。
5.2 患部の違和感、灼熱感、そう痒等の初期症状を正確に判断可能な患者に処方すること。
5.3 口唇ヘルペス又は性器ヘルペス以外の病型に対する臨床試験は実施されていない。
アメナリーフ 電子添文
飲み方は帯状疱疹と異なり、1回1200mg（6錠）を単回服用します。タイミングは症状出現から「速やかに」です。6時間以内までの投与で有効性が確認されています。
〈再発性の単純疱疹〉
・通常、成人にはアメナメビルとして1200mgを食後に単回経口投与する。
・初期症状発現後速やかに本剤を服用することが望ましい。初期症状発現から6時間経過後に服用した患者、また口唇ヘルペスでは皮疹（水疱、膿疱、びらん、潰瘍、痂皮）発現後に服用した患者に対する有効性を裏付けるデータは得られていない
アメナリーフ 電子添文
一方で、バラシクロビルとファムシクロビルは単純疱疹の初発・再発の治療に使います。投与期間は5日です。ファムシクロビルはPITの用法用量が後から追加承認された経緯があります。投与方法は通常用量（250mg×3）ではなく、1回1000mg×2です。
また、相違点の2つ目。②バラシクロビルは適応が広く、水痘や性器ヘルペスの再発抑制等にも使えます。
帯状疱疹と単純疱疹の違い
- 帯状疱疹とは？
-
- 水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）が原因
- ピリピリ刺すような痛み、赤い斑点、水ぶくれが生じる
- 身体の左右、どちらかに帯状に現れる（神経支配領域に）
- 水ぼうそうが治癒した後（神経節に潜伏感染）に、免疫力が低下した時に発症する
- 単純疱疹とは？
-
- 単純ヘルペスウイルスが原因（帯状疱疹と異なる）
- 皮膚や粘膜に違和感（チクチク、ムズムズなど）、小さい水泡やただれが生じる
- 全身に起こる、口唇、顔面、性器ヘルペスなど
- 主に接触感染で発症する
アメナリーフの作用機序
アメナリーフは従来薬と作用機序が異なります
複合体阻害剤
（核酸類似体）
アメナリーフはヘリカーゼ・プライマーゼ複合体の阻害により、抗ヘルペスウイルス作用を発揮します。
- ヘリカーゼ・プライマーゼ複合体とは？
-
- ウイルスDNAの複製に関わる酵素
- ウイルスDNAの二本鎖を一本鎖にほどく（ヘリカーゼ）
- DNA複製を開始するために必須なRNAプライマーを合成する（プライマーゼ）
アメナリーフの作用機序（イメージ図）
一方で、バラシクロビルやファムシクロビルは体内で核酸類似体に変換されるプロドラッグです。細胞内でウイルスDNA複製の材料であるデオキシグアノシン三リン酸（dGTP）と競合的に拮抗して、DNAの伸長反応を阻害します。
アメナリーフは高い抗ウイルス活性を示す！
アシクロビルの約31〜76倍です。（VZVの実験室株、国内臨床分離株、米国臨床分離株を感染させたヒト胎児繊維芽細胞にアメナメビルとアシクロビルを添加して、3日後のプラーク数の計測により50%効果濃度を比較）
また、アシクロビル低感受性のVZV実験株を用いた試験でも、アメナリーフの方は、感受性低下を認めず交差耐性がないことが示されました。
アメナリーフの服用方法
アメナリーフは1日1回、食後に2錠飲むだけでOKです
| アメナメビル | バラシクロビル | ファムシクロビル | |
|---|---|---|---|
| 帯状疱疹 | 1回400mg 1日1回 | 1回1000mg 1日3回 | 1回500mg 1日3回 |
| 単純疱疹 | 1回400mg 1日1回（単回） 再発例に | 1回500mg 1日2回 | 1回250mg 1日3回 再発性の単純疱疹 1回1000mg×2も可） |
| 服用時点 | 食後 | 指定なし | 指定なし |
ポイントは2つです。
①アメナリーフは1日1回投与です。服薬負担が少なく、服薬アドヒアランスの向上が期待できます。ここがメリット！一方で、バラシクロビルとファムシクロビルは、1日2〜3回の服用です。服用回数が多いのは飲み忘れの可能性が高まるし、患者さんの負担も大きいと思います。
②アメナリーフは食後に飲まなければなりません。空腹時投与は食後投与に比べてCmax、AUCが低下するからです。必ず食後に服用するよう初回説明が必要ですね。
食事の影響（外国人における成績）
アメナリーフ錠 添付文書
健康成人（24例）に本剤800mgを空腹時に投与したとき、アメナメビルのCmax及びAUCは食後投与と比較してそれぞれ約0.64倍及び0.52倍に減少した
一方で、バラシクロビルとファムシクロビルは食事の影響はほとんどありません。食事に関係なく服用可能です。
バルトレックス：食事の影響
食事の影響（外国人における成績）
バルトレックス錠 添付文書
食事によりアシクロビルの最高血漿中濃度到達時間は僅かに遅延したが、AUCに有意な差を認めなかった
ファムビル：食事の影響
食事の影響（外国人における成績）
ファムビル錠 添付文書
食事により血漿中ペンシクロビルのTmaxは僅かに遅延し、Cmax及びAUCは僅かに減少したが、臨床上特に問題となる変化ではなかった
| 製品名 | 大きさ |
|---|---|
| アメナリーフ | 長径:15.0mm、短径:7.9mm、厚さ:5.7mm |
| バルトレックス | 長径:18.5mm、短径:7.3mm、厚さ:6.1mm |
| ファムビル | 直径:10.1mm、厚さ:4.6mm |
この中で、一番飲みやすいのはどれか？
やはりファムビルですかね。丸型でサイズも小さいので飲みやすいと思います。
逆に一番飲みにくいのはバルトレックスです。錠剤がデカイ…。
ただし、剤型のラインナップが豊富なので、顆粒剤やGEMTAB技術（唾液や水分で表面がゲル化するコーティング）を施した粒状錠（持田製薬）などに変更すること可能です。
じゃあ、アメナリーフはどうか？
微妙ですね…。バルトレックスよりかはマシといった感じですかね(^_^;)
アメナリーフの有効性
帯状疱疹に対する
アメナリーフの有効性はバラシクロビルと同等です
PHNにも効果がある！
第3相臨床試験において、アメナリーフはバラシクロビルと同程度のPHN抑制効果が期待できることが示されました。
（PHNの頻度：第III相試験）
・本剤400mg群1.0%（2/193例）
・本剤200mg群1.9%（4/209例）
・VACV群 1.0%（2/206例）帯状疱疹に対して抗ウイルス剤無治療の場合のPHNの発症率は約10%との報告（J Int Med Res, 2002; 30: 56-65、Clin Infect Dis, 1996; 22: 341-347）も踏まえると、本剤400mg群はVACV群と同程度のPHN移行抑制効果が期待できると考えた。
アメナリーフ 審議結果報告書
「治験薬投与開始 91日目又は 92日目に残存する疼痛」を PHNと定義
帯状疱疹後神経痛とは？
- PHN（post-herpetic neuralgia）という
- ウイルス感染による神経変性が原因（神経障害性疼痛)
- 皮疹消失後、数ヶ月から数年にわたる
- 早期の抗ヘルペス薬投与で予防効果が期待できる
アメナリーフ：腎障害時の投与
アメナリーフは腎機能障害のある方でも通常量を投与できます
尿中未変化体排泄率が低く、腎機能に応じた投与設計が必要ないからです。一方で、バラシクロビルとファムシクロビルは腎排泄型の薬剤です。腎機能に応じて投与量の調節が必要になります。
- アメナリーフ…5.77%
- バルトレックス…85%（アシクロビルとして）
- ファムシクロビル…50〜65%
腎機能障害患者における安全性は？
健常者と比較したアメナメビルのCmaxとAUCの最小二乗平均比は下記です。
| Cmax | AUC | |
|---|---|---|
| 軽度(Ccr50-80) | 92% | 120％ |
| 中等度(Ccr30-49) | 98% | 135％ |
| 高度(30未満) | 117% | 178％ |
AUCは腎機能障害の程度に応じて増加傾向が見られる一方で、Cmaxはほぼ変わらない結果でした。
国内臨床試験の腎機能別の有害事象と副作用の発現率は下記です（※本剤400mg群）
| 有害事象 | 副作用 | |
|---|---|---|
| 腎機能正常者 | 47.3% | 13.0% |
| 軽度腎機能障害者 | 53.5% | 18.3% |
正常者と軽度低下例において、有害事象と副作用に大きな差は認められませんでした。ただし、透析を必要とする重度の腎障害患者に対する試験はありません。
アメナリーフは腎機能障害の程度によってAUCが増加しますが、尿中未変化体排泄率が低く、現時点では安全性に関する懸念はないと判断されています。
アメナリーフのCYP相互作用
アメナリーフはCYPの相互作用に注意が欠かせません
CYP3Aの代謝阻害に加えて、CYP3Aと2B6の誘導作用があるからです。調剤時に以下の相互作用のチェックが必要になります。
アメナリーフの併用禁忌・注意薬
併用禁忌
・リファンピシン
併用注意
- ミダゾラム
- ブロチゾラム
- ニフェジピン等
一方でバラシクロビルやファムシクロビルはCYPの影響を受けず、同酵素に関する相互作用はありません。
まとめ
今回は、抗ヘルペス薬アメナリーフの特徴について従来薬と比較しながら解説しました。
記事を書きながら思ったのは、
「アメナリーフの使い勝手の良さ」
- 1回2錠を1日1回飲むだけでOK
- 腎機能に応じた投与設計が不要
従来薬に比べて格段に使いやすくなりました。1日3回飲むのは誰でも大変だし、飲み忘れの可能性もありますよね。しかも腎機能がわからないケースでは投与量が適切なのかどうか、悩むことも多かったです(^_^;)
だから、服薬コンプライアンスが悪い人や腎機能障害のある人には、アメナリーフの選択が望ましいといえます。
といっても、腎機能が悪いなら投与量を調節すればいいだけの話ですよね。eGFRやCcrを簡単に測定できない時は仕方がないですけど…。
となると、
1日1回投与がアメナリーフの一番の強みだと思います。今後の処方動向に注目していきたいです♪