【フィブラート系薬】パルモディア、リピディル、ベザトールSRを比較する

今回のテーマはフィブラート系薬！

脂質異常症の治療薬です。おもに中性脂肪を低下させる作用があります。

国内で使用できるのは下記4種類です。

その中からよく使われている

比較しながらポイントをまとめたので共有します。

パルモディア、リピディル、ベザトールSRの比較表

		パルモディア		リピディル トライコア	ベザトールSR
販売日		2018年6月	2023年11月	2011年12月	1991年4月
一般名		ペマフィブラート		フェノフィブラート	ベザフィブラート
規格		錠0.1mg	XR錠0.2mg XR錠0.4mg	錠53.3mg 錠80mg	錠200mg 錠100mg
適応		高脂血症 （家族性を含む）		高脂血症 （家族性を含む）	高脂血症 （家族性を含む）
投与 方法	投与量	1回0.1mg	1回0.2mg	1回106.6mg～160mg	1回200mg
	投与 回数	1日2回	1日1回	1日1回  食後指定	1日2回  食後指定
	最大量	0.4mg/日	0.4mg/日	160mg/日	400mg/日
併用禁忌		シクロスポリン リファンピシン
腎障害時の投与	禁忌			Cre ≧ 2.5mg/dL Ccr＜40mL/min	透析患者 重篤な腎疾患 Cre ≧ 2.0mg/dL
	減量	eGFR＜30mL/min/1.73㎡		1.5 ≦Cre＜2.5mg/dL 40 ≦Ccr＜60mL/min	1.5＜Cre＜2.0mg/dL 50＜Ccr＜60mL/min
肝障害時の投与	禁忌	重篤な肝障害、肝硬変のある患者（Child-Pugh分類BC）、胆道閉塞のある患者  胆石のある患者		肝障害のある患者  胆のう疾患のある患者
	減量	肝障害のある患者（Child-Pugh分類A）、肝障害の既往歴のある患者（考慮）		肝機能検査に異常のある患者、肝障害の既往歴のある患者

ざっとこんな感じです。意外と違いがあることに驚きました^_^

令和5年6月26日、パルモディアXRが承認されました。1日1回型の徐放型製剤です。従来薬（1日2回）に比べて投与回数が減り、服薬アドヒアランスの向上が期待できます！今後発売される見込みです。 2023年11月27日に発売されました！

ここからは押さえておきたいポイントを見ていきましょう！

パルモディア、リピディル、ベザトールSRの作用機序

共通点

相違点

パルモディア、リピディル、ベザトールSRの位置付け

 フィブラート系薬の適応

パルモディア、リピディル、ベザトールSRの適応は高脂血症（＝脂質異常症）です。トリグリセリド（TG）低下作用が強く、血清TGが高値の場合に用います。一方で、LDL-Cのみが高値の場合にはスタチンが第一選択です。フィブラート薬を積極的に使う場面ではありません。

（パルモディア）
LDL-コレステロールのみが高い高脂血症に対し、第一選択薬とはしないこと。

（リピディル）
総コレステロールのみが高い高脂血症（IIa型）に対し、第一選択薬とはしないこと。カイロミクロンが高い高脂血症（I型）に対する効果は検討されていない。

各薬剤の電子添文より

 フィブラート系薬の処方目的

フィブラート系薬はなぜ投与するのか？処方目的は大きく2つあります。①動脈硬化性疾患の予防と②膵炎の予防です。脂質異常症は、増加するリポタンパクの違いによって6パターンに分類されます。

型	増加するリポ蛋白分画	増加する脂質
I	カイロミクロン（CM）	TG
IIa	LDL	コレステロール
IIb	LDL、VLDL	TG 、コレステロール
Ⅲ	IDL	TG 、コレステロール
Ⅳ	VLDL	TG
Ⅴ	カイロミクロン、VLDL	TG  、コレステロール

リポタンパクの種類：カイロミクロン（CM），超低比重リポ蛋白（VLDL），中間比重リポ蛋白（IDL），低比重リポ蛋白（LDL），高比重リポ蛋白（HDL）

トリグリセリドを多く含むのはカイロミクロン（食物由来のTG）とVLDL（肝臓生成のTG）です。単独で高TG血症を認めるⅣ型とコレステロール上昇を伴うIIb型、Ⅲ型は特に動脈硬化との関連が指摘とされています。一方で、極端にTGが高値（1000mg/dLを超える）を示すのはCM主体のI型とV型です。こちらは膵炎のリスクが高まるとされています。

 フィブラート系薬：ガイドラインの推奨

パルモディア、リピディル、ベザトールSRは、高トリグリセリド血症かつ低HDL血症を認める脂質異常症に推奨されています。TGは冠動脈疾患や脳梗塞発症の危険因子であり、TG低下作用により脳心血管イベントの抑制が期待できるからです。フィブラート薬はスタチン併用の有無に関わらず、TG低下療法の選択肢に挙げられています。オメガ脂肪酸エチル製剤（エパデール、ロトリガ）、ニコチン酸誘導体（コレキサミン）も同様の扱いです。

また、パルモディア、リピディル、ベザトールSRは高トリグリセリド血症かつ低HDL血症を認める脂質異常症を合併する脂質異常症においてスタチンとの併用療法が提案されています。

といっても

フィブラート系薬が脳心血管イベントを抑制できるかは議論のあるところです。2型糖尿病患者を対象にしたFIELD試験とACCORD試験においてフェノフィブラート群はプラセボに比べて、主要な脳心血管イベントを抑制できなかったからです。FIELD試験の事後解析やACCORD試験のサブ解析において、高TG血症かつ低HDL-C血症を認める患者では、脳心血管イベントの抑制効果が認められたものの、続くPROMINENT試験（高TG血症かつ低HDL-C血症を認める患者を対象に、脳心血管イベントの抑制効果を検証）においてもペマフィブラートが心血管イベントを抑制できない見込みとして臨床試験が中断されました。

パルモディア、リピディル、ベザトールSRの投与方法

	パルモディア	パルモディアXR	リピディル	ベザトールSR
投与回数	2回/日	1回/日	1回/日	2回/日
投与時点の記載	朝と夕			朝と夕
食後投与の記載			食後	食後
食事の影響	なし	なし	あり	なし
徐放性

ポイントは大きく3つです。

 服薬アドヒアランスに優れる（リピディル、パルモディアXR）

パルモディアとベザトールSRは半減期が短く（それぞれ約2時間、約3時間）、1日量を2回に分けて投与します。一方で、リピディルは1日1回型の製剤です。半減期が長く（約22時間）、1日量を1回にまとめて投与できます。

 食事の影響あり（リピディル）

リピディルは食後投与と記載があります。空腹時投与は食後投与に比べてAUCが低下するためです。空腹時に服用すると、食後投与に比べてCmaxが約50%、AUCが約20%低下します。一方で、パルモディアは食事の影響を受けません。食前投与も可能です。空腹時投与と食後投与でAUCの大きな変化はありません。

パルモディア錠、リピディル錠、インタビューフォーム

 リピディルが食後投与である点は、記事を書くにあたって知りました。盲点かも…^_^

 徐放製剤（ベザトールSRとパルモディアXR）

 ベザトールSR（Sustained Release：放出を持続させる）
 パルモディアXR（Extended Release：徐放性）

ベザトールSRは徐放性の製剤です。半分に割ったり、粉砕して投与できません。嚥下機能が悪い人には不向きですね。今後発売されるパルモディアXRも徐放性の製剤です。同様に半割や粉砕ができません。

パルモディア、リピディル、ベザトールSR：腎機能障害の対応

	パルモディア	リピディル	ベザトールSR
排泄	胆汁	腎	腎
禁忌	なし	Cre ≧ 2.5 （mg/dL） Ccr＜40 （mL/min）	Cre ≧ 2.0 （mg/dL）
減量	eGFR＜30 （mL/min/1.73㎡）	1.5 ≦Cre＜2.5 （mg/dL） 40 ≦Ccr＜60 （mL/min）	1.5＜Cre＜2.0 （mg/dL） 50＜Ccr＜60 （mL/min）
減量時の対応	1回量を減らす 投与間隔を延長する 最大用量0.2mg/日	1回量を減らす 投与間隔を延長する	200mg×1
腎機能障害のある人がスタチンと併用する場合の注意事項	HMG-CoA還元酵素阻害薬と併用すると横紋筋融解症のリスク   治療上やむを得ない場合にのみ投与  少量から投与を開始  定期的に副作用のモニタリングを行う
モニタリング

順番にポイントを見ていきましょう！

相違点

パルモディアは胆汁排泄型の薬剤です。排泄遅延に伴う副作用のリスクが低く、慢性腎臓病や透析患者さんにも使用できます（ 禁忌ではない）。ここが魅力ですね！

一方で、リピディルとベザトールSRは腎排泄型の薬剤です。血清クレアチニン値（リピディルはクレアチニンクリアランス値も記載）が基準を超えると禁忌になります。

共通点①

パルモディア、リピディル、ベザトールSRを投与する場合、腎機能に応じた投与設計が欠かせません。横紋筋融解症の発現リスクが高まるからです。減量基準は薬剤ごとに異なり、やや煩雑な印象ですね。

共通点②

パルモディア、リピディル、ベザトールSRは横紋筋融解症の発現に注意が必要です。特に、腎機能障害のある患者さんにスタチンと併用する場合はリスクが高まります。以前は、いずれの薬剤も原則禁忌の扱いでした。しかし、スタチンとフィブラート系薬の併用が必要な症例もあり、海外の添付文書、国内の副作用報告等の調査により、2018年に添付文書が改訂、禁忌の削除と以下の文言が重要な基本的注意等に記載された経緯があります。

腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること

パルモディア、リピディル、ベザトールSR電子添文

調査結果報告書（スタチンとフィブラート薬の併用に関して）

パルモディア、リピディル、ベザトールSR：肝機能障害の対応

	パルモディア	リピディル	ベザトールSR
排泄	胆汁	腎	腎
禁忌	重篤な肝障害、肝硬変のある患者（Child-Pugh分類BC）、胆道閉塞のある患者  胆石のある患者	肝障害のある患者  胆のう疾患のある患者
減量	肝障害のある患者（Child-Pugh分類A）、肝障害の既往歴のある患者（考慮）	肝機能検査に異常のある患者、肝障害の既往歴のある患者
減量時の対応	1回量を減らす  考慮	1回量を減らす
モニタリング

ポイントは2つあります。

 投与前の注意事項

パルモディアとリピディルは投与前に肝機能のチェックが欠かせません。禁忌該当の有無、減量の要否等を判断しなければならないからです。比べると禁忌の基準は、リピディルの方が厳しく設定されています。パルモディアは重篤ではない肝障害、Child-Pugh分類Aの肝硬変には使用可能ですが、リピディルは肝障害の記載であり、重症度を問わず肝機能障害がある方は禁忌にあたると考えられるからです。

 減量の対応にも違いがあります。リピディルは53.3mgより開始ですが、パルモディアは必要に応じて減量（0.2mg/日から開始）を考慮となっています。

（パルモディア）

肝障害のある患者（Child-Pugh分類Aの肝硬変のある患者など）又は肝障害の既往歴のある患者に投与する場合には、必要に応じて本剤の減量を考慮すること。

（リピディル）

肝機能検査に異常のある患者又は肝障害の既往歴のある患者には、1日投与量を53.3mgより開始すること

各薬剤の電子添文より

 投与中の注意事項

パルモディアとリピディルは投与中、肝機能の検査値をモニタリングする必要があります。肝機能障害発現のリスクがあるからです。この点、ベザトールSRには特に記載がありません。（ といっても、重大な副作用に肝機能障害、黄疸の記載があり、同様に注意が必要と思われます）

（パルモディア）

本剤は肝機能及び肝機能検査値に影響を及ぼすことがあるので、投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。

（リピディル）

本剤は肝機能及び肝機能検査値に影響を及ぼし、AST、ALT、γ-GTP、LDH、ALPの上昇、黄疸、並びに肝炎があらわれることがあるので、肝機能検査は投与開始3カ月後までは毎月、その後は3カ月ごとに行うこと

各薬剤の電子添文より

まとめ

今回は「フィブラート系薬」をテーマに、汎用薬であるパルモディア、リピディル、ベザトールSRの特徴について比較しながら解説しました。

記事を書きながら思ったのは、同じフィブラート系薬であるのに、違いが多いこと！

特に、SPPARMαとPPARαアゴニストの違い。転写領域の選択性により、安全性が向上した点は興味深かったです。パルモディアは腎不全の方にも使えるし、肝機能障害の頻度も少ないのが魅力ですね。ただ、併用禁忌には注意が必要です…。

あと、腎機能障害と肝機能障害に対する各薬剤の対応。禁忌、減量基準、モニタリング項目等、まちまちです。あらためて、処方監査の徹底と服薬後のフォローが大切だと感じました。