【強さと物性】スタチン6種類の特徴を理解する2つの視点

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コレステロールの薬といえばスタチン製剤!

国内販売薬は6種類です!

一般名製品名国内販売年
プラバスタチンメバロチン1989年
シンバスタチンリポバス1991年
フルバスタチンローコール1998年
アトルバスタチンリピトール2000年
ピタバスタチンリバロ2003年
ロスバスタチンクレストール2005年
各電子添文より作成

それぞれの特徴を一つずつ覚えるのも良いけど、

おススメは

2つの視点…①強さと②物性の違いから理解すること

順番に解説します。

目次

スタチンの強さ…1つ目の視点

スタンダードスタチンとストロングスタチン

まず一つ目の視点。スタチンの効果はどれも同じではありません。

強さの違いから

スタンダードスタチン
ストロングスタチン

2つのグループに分類できます。

Standard-statin
Strong-statin
  • プラバスタチン
  • シンバスタチン
  • フルバスタチン
  • アトルバスタチン
  • ピタバスタチン
  • ロスバスタチン

私は国内販売日順で覚えています。プラバスタチンが国内で初めて登場したスタチンです。その後にシンバスタチン、フルバスタチンが続きました。ここまでがスタンダードスタチンです。その後、ストロングスタチンが登場します。アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンというふうに。

スタンダードスタチンとストロングスタチンの違いは何か?

大きく2つあります。

  1. LDL-Cho低下率
  2. 投与時点

LDL-コレステロールの低下率

おおむね

・スタンダードスタチン…約15〜30%低下
・ストロングスタチン…約30〜50%低下

名前のとおり、ストロングスタチンの方が作用が強いです。LDL-Cの低下率は約30-50%とスタンダードスタチンの約2倍くらい。

マイルドに効くのがスタンダードスタチン、シャープに効くのがストロングスタチンだといえます。

参考までに

製品名規格LDL-C低下率
メバロチン5mg/10mg5mg-17%
※用量反応探索試験
10mg-23.9%
20mg-29.8%
※至適用量設定試験
リポバス5mg/10mg/20mg
5mg-29%
※臨床成績
ローコール10mg/20mg/30mg20-40mg-28.6%
※臨床成績
リピトール5mg/10mg5mg-32.0%
10mg-39.6%
※高脂血症患者対象試験
リバロ1mg/2mg/4mg1mg-33.6%
2mg-41.8%
4mg-47.0%
※後期第II相試験
クレストール2.5mg/5mg2.5mg-44.99%
5mg-52.49%
※用量反応探索試験
各電子添文より作成

ストロングスタチンの処方量はかなり多い!

以前に厚生労働省のMDBデータベース平成28年度(H28.4〜H29.3)をもとに調べると、スタチン製剤の外来院外処方数量、成分名ごとの集計結果は以下の通りでした。

  • 第1位 ロスバスタチン…約10億4000万
  • 第2位 アトルバスタチン…約8億6400万
  • 第3位 ピタバスタチン……約4億7300万
  • 第4位 プラバスタチン……約4億7100万
  • 第5位 シンバスタチン……約8100万
  • 第6位 フルバスタチン……約6000万

第1位はロスバスタチン、第2位はアトルバスタチン、第3位はピタバスタチンと、ストロングスタチンが上位を独占していました。今でも大きく変わらないと思います。

投与時点

服薬のタイミングは以下のとおりです。

・スタンダードスタチン…夕食後投与が基本
・ストロングスタチン…1日1回ならいつでもOK

スタチンは夕食後に飲むのが基本!

コレステロールの生成が夜間に亢進するからです。生体リズムを考えてもっとも効果が期待できるタイミングに服用します。

(用法及び用量に関連する注意)メバロン酸の生合成は夜間に亢進することが報告されているので、適用にあたっては、1日1回投与の場合、夕食後投与とすることが望ましい。

メバロチン錠 電子添文

(用法及び用量に関連する注意)服用時間:コレステロールの生合成は夜間に亢進することが報告されており、本剤の臨床試験においても、朝食後に比べ、夕食後投与がより効果的であることが確認されている。したがって、本剤の適用にあたっては、1日1回夕食後投与とすることが望ましい。

リポバス錠 電子添文

ローコールは用法に、夕食後と書いている

(用法及び用量)フルバスタチンとして、通常、成人には1日1回夕食後20mg〜30mgを経口投与する。

ローコール錠 電子添文

実際に夕食後の方が有効性が高い!

高脂血症患者33例を対象に、本剤10mg夕1日1回、朝1日1回および5mg朝夕2回の食後4週間投与による3群間二重盲検用法検討試験を実施した。投与4週後の低下率は、TCは夕1回群-13.5%、朝1回群-7.4%、朝夕2回群-12.8%で、LDL-Cはそれぞれ-23.6%、-14.9%、-23.1%であり、夕1回群の低下率が最も大きく、朝夕2回群と同程度であり、朝1回群より高かった。

ローコール錠 インタビューフォーム

一方で、ストロングスタチンは1日1回ならいつでもOK!

「夕食後が望ましい」という記載が全く見当たりません。朝でも夕でも同様の効果が認められるからです。

(朝投与と夕刻投与の比較)同一被験者(健康成人)に40mgを2×2クロスオーバー法で、1日1回、朝(7:00)あるいは夕刻(18:00))に15日間反復経口投与したときの忍容性は良好で、朝投与と夕刻投与で差は認められなかった。血清総コレステロール値、LDL-コレステロール値及びトリグリセリド値はほぼ同様の低下を示した

リピトール錠 電子添文
なぜ、ストロングスタチンは1日1回ならいつでも良いのか?

半減期が長く、定常状態の達成により安定した効果が期待できるからです。

製品名半減期
メバロチン2.7時間(10mg)
リポバス1.9時間(2.5mg)
ローコール1.32時間(30mg)
リピトール10.6時間(5mg)
リバロ11時間(4mg)
クレストール14時間(5mg)
各電子添文より作成

ちなみに、

プラバスタチンのみ1日2回の用法があります。服薬アドヒアランスの観点からメリットはほぼないと思いますが…。

ここからは、強さの視点を活用する方法を見ていきます。

「強さの視点」を活用する場面(薬剤師向け)

大きく2つの場面で活用できます。

  1. 処方提案
  2. 持参薬鑑別時:代替薬の提案

順に見ていきましょう。

処方提案

スタチンの強さから選択肢を絞り込むことが可能です。たとえば、スタチン製剤の選択について下記の相談があったとします。

医師

スタチンを処方したいんだけど、どの薬がいいかなあ?

頻度はそれほど多くないかも知れませんが…^_^;)

どのスタチンを選択して、医師に処方提案を行えばいいのか?アプローチの仕方はいくつかあります。たとえば、以下です。

薬剤師

LDLコレステロールの治療目標値はどのくらいですか?スタチンは効果の強さから、ストロングスタチンとスタンダードスタチンの2種類に分けることができます

まずは、どのくらいの効果を期待しているのかを確認です。

医師

糖尿病がベースにある患者さんです。一次予防で食事療法と運動療法を始めたけど効果が不十分で、目標値は120くらいと低めに設定しています。となると、ストロングスタチンの方が良さそうですね。では、どのスタチンがいいですか?

というふうに、コンサルテーションがスムーズに進みます。患者さんの背景と治療目標値を確認して、スタンダードスタチンとストロングスタチンのどちらが必要なのか選択肢を絞り込むのがポイントです。

6種類からよりも、3種類に選択肢を絞り、1つを選ぶ方がわかりやすいですよね。

スタチンの選択は目標LDL-C値によって決まる!

たとえば、下記のケースではストロングスタチンを選択します。治療目標を低く設定する必要があるからです。また、スタンダードスタチンでLDL-Cの治療目標値を達成できない時も出番だと考えられます。

  • 家族性高コレステロール血症(FH)
  • 急性冠症候群(ACS)
  • スタンダードスタチンで効果不十分の場合

(ACS急性期、二次予防)
ストロング・スタチンを忍容可能な最大用量で投与する(IA)

急性冠症候群ガイドライン(2018年改訂版)

(スタチンの使い分けはありますか?)目標とするLDL-C管理値を達成するためには、どの程度(何%)低下させる必要があるかを考えて薬剤選択することが重要です。特に、FH、急性冠症候群などリスクが高い場合にはLDL-C低下効果が大きいスタチンが適応になります。

日本動脈硬化学会 ホームページQ&A

一方で、スタンダードスタチンはどのような場合に選択するのか?治療目標値が緩めに設定されいる場合が適応だと考えられます。

  • 基礎疾患がない
  • 一次予防の場合

最近では、初回から使用するケースはほどんど見かけませんが…。

スタチン製剤の強さは、処方提案や処方選択の場面で使い分けを考える時に不可欠な視点だと思います

持参薬鑑別時:代替薬の提案

「強さの視点」は入院患者さんの持参薬鑑別時に活用できます。スタチンは全部で6種類です。しかし、全てを採用している医療機関は稀なので、代替薬の提示が欠かせません。

スタチンなんてどれも同じ!

無意識のうちにスタンダードをストロング、またはその逆の代替薬を提示してしまうことはないでしょうか?

そうすると、処方変更後に脂質コントロールが乱れると可能性があります。特に、心筋梗塞や脳梗塞の二次予防で服用している患者さんでは気をつけなければなりません。LDL-Cの管理目標を達成できず期待したイベント予防効果が得られない事態にもなりかねないからです。

薬効の強さを意識した代替薬の提示が基本!

  • スタンダード→スタンダード
  • ストロング→ストロング

一律の対応が適切でない例も!

入院時に脂質管理が不十分な人です。スタンダード→ストロングスタチンへの代替薬を提示(処方変更)した方が良いケースだといえます。

持参薬鑑別時には薬効の強さを意識することに加えて、患者さんの病態や入院時のLDL-C値も考慮して代替薬の妥当性を評価することも大切だと思います。(ハードルがぐんと上がりますが…)

スタチンの物性…2つ目の視点

続いて、2つ目の視点。

水溶性スタチンと脂溶性スタチン

水と油、どちらに溶けやすいか?

物性の違いから

水溶性スタチン
脂溶性スタチン

2つのグループに分類できます。

水溶性スタチン
脂溶性スタチン
  1. プラバスタチン
  2. ロスバスタチン
  1. シンバスタチン
  2. フルバスタチン
  3. アトルバスタチン
  4. ピタバスタチン

水溶性スタチンは2種類、脂溶性スタチンは4種類です。

どのように水溶性と脂溶性を分類できるのか?

というと、分配係数(n-オクタノール/水の濃度比)をもとに判断できます。添付文書やインタビューフォームに書いている項目です。数値が大きいほど脂溶性が高く、対数logで表した数値がプラスであれば脂溶性、マイナスであれば水溶性薬物となります。

スタチン6種類を調べてみると、

たしかにそうなってました。リポバスはデータが見当たりませんでしたが、性状から脂溶性薬物だと判断できますよね。

製品名分配係数
(log Pow)
性状
メバロチン-0.33
pH7.0
水又はメタノールに溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けやすい。
リポバスデータなし
アセトニトリル、メタノール又はエタノール(99.5)に溶けやすく、水にほとんど溶けない
ローコール1.74
pH7.0
メタノールに極めて溶けやすく、水又はエタノール(95)にやや溶けやすく、アセトニトリル又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。
リピトール1.21
pH7.0
メタノールに極めて溶けやすく、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水又はエタノール(99.5)に極めて溶けにくい。光によって徐々に黄白色となる。
リバロ1.49
pH6.93
白色~微黄色の粉末である。メタノールに溶けにくく、水又はエタノール(99.5)に極めて溶けにくい。
クレストール-0.3
pH7.4
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びN,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール(99%)及び水に溶けにくく、1-オクタノールに極めて溶けにくい。
各電子添文より作成

水溶性スタチンと脂溶性スタチンの違いは何か?

下記のポイントを見ていきます。

  1. 排泄
  2. 薬物代謝酵素

排泄

水溶性スタチンと脂溶性スタチンの排泄経路は?

「水溶性が高い=腎臓から排泄される」というイメージですが、スタチンはいずれも肝代謝・胆汁排泄型の薬剤です。水溶性スタチンの尿中排泄率は脂溶性スタチン(0.1〜数%程度)に比べると高くなっています。

製品名分類排泄経路
プラバスタチン水溶性スタチン胆汁排泄+尿中(10%程度)
シンバスタチン脂溶性スタチン胆汁排泄
フルバスタチン脂溶性スタチン胆汁排泄
アトルバスタチン脂溶性スタチン胆汁排泄
ピタバスタチン脂溶性スタチン胆汁排泄
ロスバスタチン水溶性スタチン胆汁排泄+尿中(10%程度)
各電子添文より作成

スタチンは投与前に肝機能のチェックが欠かせません

肝代謝型であり、肝機能障害を悪化させる可能性があるからです。ちなみに、プラバスタチンだけ肝機能障害患者さんが禁忌ではありません。

肝機能障害患者への投与
  • プラバスタチン…慎重投与
  • シンバスタチン…併用禁忌(重篤な肝障害のある患者)
  • フルバスタチン…併用禁忌(重篤な肝障害のある患者)
  • アトルバスタチン…併用禁忌(肝機能が低下していると考えられる以下のような患者、急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸)
  • ピタバスタチン…併用禁忌(重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者)
  • ロスバスタチン…併用禁忌(肝機能が低下していると考えられる以下のような患者、急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸)

ロスバスタチンは投与前に腎機能のチェックが必要!

eGFR30未満の方では、初回投与量と最大量に制限があるからです。

(用法及び用量に関連する注意)クレアチニンクリアランスが30mL/min/1.73m2未満の患者に投与する場合には、2.5mgより投与を開始し、1日最大投与量は5mgとする。

クレストール錠 電子添文

重度の腎障害のある方では、AUCが上昇し副作用の危険性が高くなります。

(腎障害の影響)軽度から中等度の腎障害のある患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度に対する影響はほとんど認められなかった。しかし、重度(クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m2)の腎障害のある患者では、健康成人に比べて血漿中濃度が約3倍に上昇した。

クレストール錠 電子添文

20mg投与時は腎機能のモニタリングも欠かせません

(用法及び用量に関連する注意)特に20mg投与時においては腎機能に影響があらわれるおそれがある。20mg投与開始後12週までの間は原則、月に1回、それ以降は定期的(半年に1回等)に腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。

クレストール錠 電子添文

薬物代謝酵素

続いて2つ目のポイント。CYPの影響度と関係しています。

水溶性スタチンはCYPの影響が少ない

プラバスタチンは薬物代謝酵素(CYP3A4)の影響を受けません。同じくロスバスタチンもCYPの影響を受けにくく、同酵素を介する相互作用の記載はありません。

(薬物代謝酵素)本剤は、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験において安定であり、チトクロームP450の分子種である3A4(CYP3A4)で代謝を受けなかった

メバロチン錠 電子添文

(in vitro試験)ロスバスタチン(50µg/mL)によるP450(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4)活性の阻害率は10%以下であった

クレストール錠 電子添文

一方で、脂溶性スタチンはCYPの影響を受けやすい!

主な代謝酵素は以下のとおりです。

製品名分類主なCYP代謝酵素
シンバスタチン脂溶性スタチンCYP3A4
フルバスタチン脂溶性スタチンCYP2C9
アトルバスタチン脂溶性スタチンCYP3A4
ピタバスタチン脂溶性スタチンCYP2C9
※弱い
各電子添文より作成

シンバスタチンとアトルバスタチンはCYP3A4で代謝されます。後述しますが、併用禁忌に加えて、注意薬がズラリと添付文書に書いており、注意が欠かせません。

一方で、フルバスタチンとピタバスタチンはCYP2C9の代謝を受けます。ピタバスタチンは酵素活性が弱く、CYPとの相互作用について記載がありません。

ここから、一つ目と同様に「物性の視点」を活用する方法を見ていきます。

「物性の視点」を活用する(薬剤師向け)

大きく2つの場面があります。

  1. 相互作用を理解する
  2. スタチン不耐時に活用する

①相互作用を理解する

スタチンの相互作用は、各薬剤ごとに数や種類、記載内容もさまざまです。

しかも、CYP以外のものもあって、かなり煩雑で本当にややこしく、うんざりされている人も多いですよね。私は以下のように知識を整理しています。

  • CYPを介するもの…脂溶性スタチン
  • 薬物トランスポーターを介するもの…水溶性スタチン脂溶性スタチン

CYPを介した相互作用…脂溶性スタチン

先述のように、脂溶性スタチンはCYP3A4型とCYP2C9型に分類できます。

CYP3A4型
CYP2C9型
  • シンバスタチン
  • アトルバスタチン
  • フルバスタチン
  • ピタバスタチン

CYP3A4型はとりわけ薬物相互作用が多い!

例えば、C型肝炎に使う抗ウイルス薬やアゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗菌薬などが有名ですね。また、グループフルーツジュースとの飲み合わせにも注意が必要です。

CYP3A4を介した禁忌
  • シンバスタチン…イトラコナゾール、ミコナゾール、ポサコナゾール、アタザナビル、サキナビルメシル酸塩、コビシスタットを含有する製剤、オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル
  • アトルバスタチン…グレカプレビル・ピブレンタスビル

シンバスタチンとアトルバスタチンを見かけたら、CYP3A4の相互作用がないか、併用薬の確認が欠かせません。

循環器薬との相互作用も要注意!

スタチンと併用されることが多いからです。以下のようなものがあります。

  • CYP3A4…Ca拮抗薬(ベラパミルやニフェジピン、アムロジピンなど)、グリニド薬(レパグリニド)
  • CYP2C9…ARB(テルミサルタンは除く)、SU薬(グリメピリド)、グリニド薬(ナテグリニド、ミチグリニドなど)

併用禁忌ではないので同時投与は可能ですが、併用時には薬効や副作用のモニタリングが必要です!

薬物トランスポーターの相互作用…スタチン全般

トランスポーターを介した相互作用は、水溶性スタチンと脂溶性スタチンどちらにも認められます。

・乳癌耐性蛋白BCRPやOATP1B1、OATP-C、P糖蛋白など
(※有機アニオントランスポーターポリペプチド:OATP)

特に、免疫抑制剤シクロスポリンと併用に注意!

AUCが大きく上昇することが報告されているからです。併用により横紋筋融解症のリスクが高まります。

▽シクロスポリンとの相互作用
・ロスバスタチンのCmax 10.6倍、AUC 7.1倍に上昇
・ピタバスタチンのCmax 6.6倍、AUC 4.6倍に上昇

※健康成人の薬物動態と比較、電子添文より
シクロスポリン併用時の対応
  • プラバスタチン…併用注意
  • シンバスタチン…併用注意
  • フルバスタチン…併用注意
  • アトルバスタチン…併用注意
  • ピタバスタチン…併用禁忌
  • ロスバスタチン…併用禁忌

シクロスポリンといえば、臓器移植における拒絶反応の抑制に使用するというイメージが強いですが、最近では尋常性乾癬やネフローゼ症候群などにも広く使用されています。スタチンと併用する機会も増えているので、処方監査の時にはチェックを忘れないように気をつけたいですね。

フィブラート系やニコチン酸誘導体との併用にも注意!

横紋筋融解症のリスクが高くなるからです。特に腎機能障害の患者には注意が必要とされています。ちなみに、2018年10月16日に腎機能低下を有する患者へのスタチンとフィブラート系薬との併用について原則禁忌と原則併用禁忌が解除されました。改訂の経緯は以下の通り。

  • 臨床においてスタチンだけでは脂質管理が不十分な症例もあり併用を必要とする症例が一定数存在すること
  • 欧米では国内販売のスタチンとフィブラート系薬との併用は禁忌ではないこと

②スタチン不耐時に活用する(薬剤師向け)

物性の違いはスタチン不耐時に活用できます。

そもそもスタチン不耐とは?

スタチン服用に伴って見られる有害事象により、服用者の日常生活に許容困難な障害が生じ、その結果服薬中断や減量に至るもの

スタチン不耐に関する診療指針2018

スタチン不耐の原因は大きく5つです

  1. 筋障害
  2. 肝障害
  3. 中枢神経への影響
  4. 耐糖能への影響
  5. 腎機能障害との関連

スタチン不耐時の対応は?

フロチャートがあります。たとえば、有名な筋障害の場合は以下のとおりです。

STEP
スタチン開始、4週間後(目安)

自覚症状(筋症状)と検査値(脂質、肝機能、CKなど)を評価します。

スタチン不耐に関する診療指針2018
STEP
筋症状かつ/またはCK値上昇が見られた場合

下記のフロチャートに従って、スタチン投与の可否を検討します。

スタチン不耐に関する診療指針2018、
STEP
スタチン継続が可能な場合

現状のスタチンを継続するか、他のスタチンに変更するかを検討します。

併用薬により血中濃度の上昇が原因と考えたなら、相互作用を回避できるスタチンへの変更を考慮するかたちです。物性の違いはここで活用できます。

スタチン不耐時に

脂溶性スタチンよりも水溶性スタチンが優先される場面は?

スタチン服用により中枢神経への影響(認知機能の低下)を認めた場合です。血液脳幹門を通過しにくい水溶性スタチン(プラバスタチンやロスバスタチン)への変更を考慮します。

スタチンに関連した認知機能障害が疑われる場合には、 神経心理検査(HDS-R、MMSE など)を行うべきである。 必要に応じてスタチンは漸減中止、あるいは他のスタチ ン、特に水溶性スタチンへの切り替えを考慮すべきである。

スタチン不耐に関する診療指針2018

物性の違いは、相互作用の理解やスタチン不耐時に使える知識だと思います。

まとめ

今回は、スタチン製剤の特徴を”2つの視点“【強さと物性】から解説しました。

ポイントは以下のとおりです。

スタンダードスタチンとストロングスタチン

  • LDLコレステロール低下作用は、ストロングスタチンの方が約2倍強い
  • マイルドに効くスタンダード、シャープに効くのがストロングスタチン
  • 処方提案や代替薬の提示などスタチンの使い分けを考える時に不可欠な視点

水溶性スタチンと脂溶性スタチン

  • 脂溶性スタチンは薬物代謝酵素CYPの影響を受けやすい
  • 相互作用を理解したり、スタチン不耐時に活用できる
  • CYPの相互作用(CYP3A4とCYP2C9)…脂溶性スタチン
  • 薬物トランスポーターの相互作用…水溶性スタチンと脂溶性スタチン

①強さと②物性の視点はスタチンを理解するために活用できます。日常業務にお役立ていただけたらうれしいです♪

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この記事を書いた人

kusuriproのアバター kusuripro 薬がわかる!薬剤師ブログの作者

病院で働く薬剤師です。日常業務で学んだ薬の知識や考え方を発信しています。新人薬剤師の「スキルアップ」や新薬、汎用薬など「薬の特徴」に関する記事が中心です。要点を絞り、他剤との比較を加えながら、わかりやすい解説を心がけています。ほかには、処方提案や疑義照会など「薬剤師の仕事」に関する記事も好んで書いています。更新頻度はゆっくりですが、地道にコツコツ続けていくのでよろしくお願いします。

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