【強さと物性】スタチン6種類の特徴を理解する2つの視点

コレステロールの薬といえばスタチン製剤！

国内販売薬は６種類です！

一般名	製品名	国内販売年
プラバスタチン	メバロチン	1989年
シンバスタチン	リポバス	1991年
フルバスタチン	ローコール	1998年
アトルバスタチン	リピトール	2000年
ピタバスタチン	リバロ	2003年
ロスバスタチン	クレストール	2005年

それぞれの特徴を一つずつ覚えるのも良いけど、

おススメは

2つの視点…①強さと②物性の違いから理解すること

順番に解説します。

スタチンの強さ…1つ目の視点

スタンダードスタチンとストロングスタチン

まず一つ目の視点。スタチンの効果はどれも同じではありません。

強さの違いから

・スタンダードスタチン
・ストロングスタチン

2つのグループに分類できます。

私は国内販売日順で覚えています。プラバスタチンが国内で初めて登場したスタチンです。その後にシンバスタチン、フルバスタチンが続きました。ここまでがスタンダードスタチンです。その後、ストロングスタチンが登場します。アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンというふうに。

スタンダードスタチンとストロングスタチンの違いは何か？

大きく2つあります。

LDL-コレステロールの低下率

おおむね

・スタンダードスタチン…約15〜30%低下
・ストロングスタチン…約30〜50%低下

名前のとおり、ストロングスタチンの方が作用が強いです。LDL-Cの低下率は約30-50%とスタンダードスタチンの約２倍くらい。

マイルドに効くのがスタンダードスタチン、シャープに効くのがストロングスタチンだといえます。

参考までに

製品名	規格	LDL-C低下率
メバロチン	5mg/10mg	5mg-17% ※用量反応探索試験 10mg-23.9% 20mg-29.8% ※至適用量設定試験
リポバス	5mg/10mg/20mg	5mg-29% ※臨床成績
ローコール	10mg/20mg/30mg	20-40mg-28.6% ※臨床成績
リピトール	5mg/10mg	5mg-32.0% 10mg-39.6% ※高脂血症患者対象試験
リバロ	1mg/2mg/4mg	1mg-33.6% 2mg-41.8% 4mg-47.0% ※後期第II相試験
クレストール	2.5mg/5mg	2.5mg-44.99% 5mg-52.49% ※用量反応探索試験

投与時点

服薬のタイミングは以下のとおりです。

・スタンダードスタチン…夕食後投与が基本
・ストロングスタチン…1日1回ならいつでもOK

スタチンは夕食後に飲むのが基本！

コレステロールの生成が夜間に亢進するからです。生体リズムを考えてもっとも効果が期待できるタイミングに服用します。

（用法及び用量に関連する注意）メバロン酸の生合成は夜間に亢進することが報告されているので、適用にあたっては、1日1回投与の場合、夕食後投与とすることが望ましい。

メバロチン錠　電子添文

（用法及び用量に関連する注意）服用時間：コレステロールの生合成は夜間に亢進することが報告されており、本剤の臨床試験においても、朝食後に比べ、夕食後投与がより効果的であることが確認されている。したがって、本剤の適用にあたっては、1日1回夕食後投与とすることが望ましい。

リポバス錠　電子添文

ローコールは用法に、夕食後と書いている

（用法及び用量）フルバスタチンとして、通常、成人には１日１回夕食後20mg〜30mgを経口投与する。

ローコール錠　電子添文

実際に夕食後の方が有効性が高い！

高脂血症患者33例を対象に、本剤10mg夕1日1回、朝1日1回および5mg朝夕2回の食後4週間投与による3群間二重盲検用法検討試験を実施した。投与4週後の低下率は、TCは夕1回群-13.5%、朝1回群-7.4%、朝夕2回群-12.8%で、LDL-Cはそれぞれ-23.6%、-14.9%、-23.1%であり、夕1回群の低下率が最も大きく、朝夕2回群と同程度であり、朝1回群より高かった。

ローコール錠　インタビューフォーム

ちなみに、

プラバスタチンのみ1日2回の用法があります。服薬アドヒアランスの観点からメリットはほぼないと思いますが…。

ここからは、強さの視点を活用する方法を見ていきます。

「強さの視点」を活用する場面（薬剤師向け）

大きく2つの場面で活用できます。

順に見ていきましょう。

処方提案

スタチンの強さから選択肢を絞り込むことが可能です。たとえば、スタチン製剤の選択について下記の相談があったとします。

頻度はそれほど多くないかも知れませんが…^_^;）

どのスタチンを選択して、医師に処方提案を行えばいいのか？アプローチの仕方はいくつかあります。たとえば、以下です。

まずは、どのくらいの効果を期待しているのかを確認です。

というふうに、コンサルテーションがスムーズに進みます。患者さんの背景と治療目標値を確認して、スタンダードスタチンとストロングスタチンのどちらが必要なのか選択肢を絞り込むのがポイントです。

６種類からよりも、３種類に選択肢を絞り、１つを選ぶ方がわかりやすいですよね。

スタチン製剤の強さは、処方提案や処方選択の場面で使い分けを考える時に不可欠な視点だと思います

持参薬鑑別時：代替薬の提案

「強さの視点」は入院患者さんの持参薬鑑別時に活用できます。スタチンは全部で６種類です。しかし、全てを採用している医療機関は稀なので、代替薬の提示が欠かせません。

スタチンなんてどれも同じ！

無意識のうちにスタンダードをストロング、またはその逆の代替薬を提示してしまうことはないでしょうか？

そうすると、処方変更後に脂質コントロールが乱れると可能性があります。特に、心筋梗塞や脳梗塞の二次予防で服用している患者さんでは気をつけなければなりません。LDL-Cの管理目標を達成できず期待したイベント予防効果が得られない事態にもなりかねないからです。

薬効の強さを意識した代替薬の提示が基本！

持参薬鑑別時には薬効の強さを意識することに加えて、患者さんの病態や入院時のLDL-C値も考慮して代替薬の妥当性を評価することも大切だと思います。（ハードルがぐんと上がりますが…）

スタチンの物性…2つ目の視点

続いて、2つ目の視点。

水溶性スタチンと脂溶性スタチン

水と油、どちらに溶けやすいか？

物性の違いから

・水溶性スタチン
・脂溶性スタチン

２つのグループに分類できます。

水溶性スタチンは2種類、脂溶性スタチンは4種類です。

どのように水溶性と脂溶性を分類できるのか？

というと、分配係数（n-オクタノール/水の濃度比）をもとに判断できます。添付文書やインタビューフォームに書いている項目です。数値が大きいほど脂溶性が高く、対数logで表した数値がプラスであれば脂溶性、マイナスであれば水溶性薬物となります。

水溶性スタチンと脂溶性スタチンの違いは何か？

下記のポイントを見ていきます。

排泄

水溶性スタチンと脂溶性スタチンの排泄経路は？

「水溶性が高い＝腎臓から排泄される」というイメージですが、スタチンはいずれも肝代謝・胆汁排泄型の薬剤です。水溶性スタチンの尿中排泄率は脂溶性スタチン（0.1〜数%程度）に比べると高くなっています。

製品名	分類	排泄経路
プラバスタチン	水溶性スタチン	胆汁排泄＋尿中（10％程度）
シンバスタチン	脂溶性スタチン	胆汁排泄
フルバスタチン	脂溶性スタチン	胆汁排泄
アトルバスタチン	脂溶性スタチン	胆汁排泄
ピタバスタチン	脂溶性スタチン	胆汁排泄
ロスバスタチン	水溶性スタチン	胆汁排泄＋尿中（10％程度）

薬物代謝酵素

続いて2つ目のポイント。CYPの影響度と関係しています。

水溶性スタチンはCYPの影響が少ない

プラバスタチンは薬物代謝酵素（CYP3A4）の影響を受けません。同じくロスバスタチンもCYPの影響を受けにくく、同酵素を介する相互作用の記載はありません。

（薬物代謝酵素）本剤は、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験において安定であり、チトクロームP450の分子種である3A4（CYP3A4）で代謝を受けなかった

メバロチン錠　電子添文

（in vitro試験）ロスバスタチン（50µg/mL）によるP450（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）活性の阻害率は10%以下であった

クレストール錠　電子添文

一方で、脂溶性スタチンはCYPの影響を受けやすい！

主な代謝酵素は以下のとおりです。

製品名	分類	主なCYP代謝酵素
シンバスタチン	脂溶性スタチン	CYP3A4
フルバスタチン	脂溶性スタチン	CYP2C9
アトルバスタチン	脂溶性スタチン	CYP3A4
ピタバスタチン	脂溶性スタチン	CYP2C9 ※弱い

シンバスタチンとアトルバスタチンはCYP3A4で代謝されます。後述しますが、併用禁忌に加えて、注意薬がズラリと添付文書に書いており、注意が欠かせません。

一方で、フルバスタチンとピタバスタチンはCYP2C9の代謝を受けます。ピタバスタチンは酵素活性が弱く、CYPとの相互作用について記載がありません。

ここから、一つ目と同様に「物性の視点」を活用する方法を見ていきます。

「物性の視点」を活用する（薬剤師向け）

大きく2つの場面があります。

①相互作用を理解する

スタチンの相互作用は、各薬剤ごとに数や種類、記載内容もさまざまです。

しかも、CYP以外のものもあって、かなり煩雑で本当にややこしく、うんざりされている人も多いですよね。私は以下のように知識を整理しています。

CYPを介した相互作用…脂溶性スタチン

先述のように、脂溶性スタチンはCYP3A4型とCYP2C9型に分類できます。

CYP3A4型はとりわけ薬物相互作用が多い！

例えば、C型肝炎に使う抗ウイルス薬やアゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗菌薬などが有名ですね。また、グループフルーツジュースとの飲み合わせにも注意が必要です。

シンバスタチンとアトルバスタチンを見かけたら、CYP3A4の相互作用がないか、併用薬の確認が欠かせません。

併用禁忌ではないので同時投与は可能ですが、併用時には薬効や副作用のモニタリングが必要です！

薬物トランスポーターの相互作用…スタチン全般

トランスポーターを介した相互作用は、水溶性スタチンと脂溶性スタチンどちらにも認められます。

・乳癌耐性蛋白BCRPやOATP1B1、OATP-C、P糖蛋白など
（※有機アニオントランスポーターポリペプチド：OATP）

特に、免疫抑制剤シクロスポリンと併用に注意！

AUCが大きく上昇することが報告されているからです。併用により横紋筋融解症のリスクが高まります。

▽シクロスポリンとの相互作用
・ロスバスタチンのCmax 10.6倍、AUC 7.1倍に上昇
・ピタバスタチンのCmax 6.6倍、AUC 4.6倍に上昇

※健康成人の薬物動態と比較、電子添文より

シクロスポリンといえば、臓器移植における拒絶反応の抑制に使用するというイメージが強いですが、最近では尋常性乾癬やネフローゼ症候群などにも広く使用されています。スタチンと併用する機会も増えているので、処方監査の時にはチェックを忘れないように気をつけたいですね。

②スタチン不耐時に活用する（薬剤師向け）

物性の違いはスタチン不耐時に活用できます。

そもそもスタチン不耐とは？

スタチン服用に伴って見られる有害事象により、服用者の日常生活に許容困難な障害が生じ、その結果服薬中断や減量に至るもの

スタチン不耐に関する診療指針2018

スタチン不耐の原因は大きく５つです

スタチン不耐時に

脂溶性スタチンよりも水溶性スタチンが優先される場面は？

スタチン服用により中枢神経への影響（認知機能の低下）を認めた場合です。血液脳幹門を通過しにくい水溶性スタチン（プラバスタチンやロスバスタチン）への変更を考慮します。

スタチンに関連した認知機能障害が疑われる場合には、 神経心理検査（HDS-R、MMSE など）を行うべきである。 必要に応じてスタチンは漸減中止、あるいは他のスタチ ン、特に水溶性スタチンへの切り替えを考慮すべきである。

スタチン不耐に関する診療指針2018

物性の違いは、相互作用の理解やスタチン不耐時に使える知識だと思います。

まとめ

今回は、スタチン製剤の特徴を”2つの視点“【強さと物性】から解説しました。

ポイントは以下のとおりです。

スタンダードスタチンとストロングスタチン

水溶性スタチンと脂溶性スタチン

①強さと②物性の視点はスタチンを理解するために活用できます。日常業務にお役立ていただけたらうれしいです♪