エパデールEMカプセルが2022年9月に発売されました。
高脂血症に用いるEPA製剤です。飲み方は1日1回でOK！
じゃあ、同効薬のロトリガと何が違うのか？
ふと、疑問に思った人もいるはず！
そこで今回は、ロトリガ粒状カプセルとエパデールEMカプセルの違いについてまとめたので、共有したいと思います。
ロトリガとエパデールEMの基本情報
まずはロトリガとエパデールEMの比較から。相違点にマーカーを引きました。
| ロトリガ粒状カプセル | エパデールEMカプセル | |
|---|---|---|
| 発売 | 2013年1月 | 2022年9月 |
| 有効成分 | オメガ‐3脂肪酸エチル （EPA・DHA含有） | イコサペント酸エチル （EPAのみ） |
| 規格 | 2g | 2g |
| 製剤設計 | ー | 自己乳化製剤 |
| 適応 | 高脂血症 | 高脂血症 |
| 用法用量 | 1回2gを1日1回 | 1回2gを1日1回 |
| 増量 | 1回2gを1日2回 | 1回4gを1日1回 |
| 有効性 | 血清TG低下率 ・ロトリガ2g分1はエパデール1.8g分3に比べて非劣性 ・ロトリガ4g分2はエパデール1.8g分3に比べて優越性 | 血清TG低下率 ・エパデールEM2g分1はエパデール1.8g分2に比べて非劣性 ・エパデールEM4g分1 はエパデールEM2g分1に比べて優越性 |
| 禁忌 | ・出血している患者（血友病、毛細血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、硝子体出血等） ・本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者 | ・出血している患者（血友病、毛細血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、硝子体出血等） ・ミフェプリストン・ミソプロストールを投与中の患者 |
| 重要な基本的注意 | ・適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症であることを確認すること。 ・あらかじめ生活習慣の改善指導を行い、更に高血圧、喫煙、糖尿病等の冠動脈疾患の危険因子の軽減等も十分に考慮すること。 ・本剤投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する効果が認められない場合には投与を中止すること。 ・本剤投与中にLDLコレステロール値上昇の可能性があるため、投与中はLDLコレステロール値を定期的に検査すること。 | ・あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分に考慮すること。 ・投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。 |
| 重大な副作用 | 肝機能障害、黄疸 | 肝機能障害、黄疸 |
| カプセル径 | 4mm | 6mm |
| ジェネリック | あり | ー |
\ 簡単に共通点をまとめると /
ここからが本題！
ロトリガとエパデールEMは何が違うのか？
相違点は大きく7つです。
- 成分
- 吸収の仕組み
- 用法（増量時）
- 重要な基本的注意
- カプセル径
- コスト
- 臨床の位置付け
順番に見ていきましょう！
ロトリガとエパデールEMの成分
\ ロトリガとエパデールEMは成分が異なります！/
押さえておきたいポイントは5つです。
EPAとDHAの共通点
①どちらも多価不飽和脂肪酸のω-3系に分類されています。
- 飽和脂肪酸…炭素間に二重結合なし
例）パルミチン酸、ステアリン酸など - 不飽和脂肪酸……炭素間に二重結合あり
- 一価不飽和脂肪酸（ω-9系）…1つの二重結合
例）オレイン酸 - 多価不飽和脂肪酸（ω-3系、ω-6系）…2つ以上の二重結合
- 一価不飽和脂肪酸（ω-9系）…1つの二重結合
末端の炭素から数えて3番目と4番目の間に二重結合がある
末端の炭素から数えて6番目と7番目の間に二重結合がある
②どちらも血清トリグリセリド（TG）を低下させます。
リポ蛋白に取り込まれて脂質代謝を亢進（VLDL→LDL）したり、肝臓でTGの生合成を抑制するからです。VLDL（TGの割合が多い）がLDL（TGの割合が少ない）に異化され、血清のTG濃度が低下します。
（薬効薬理）オメガ‐3脂肪酸エチルは肝臓からのトリグリセライド分泌を抑制し、さらに血中からのトリグリセライド消失を促進することによりトリグリセライドを低下させる。また、イコサペント酸エチル及びドコサヘキサエン酸エチルは肝臓のトリグリセライド含量を低下させ、脂肪酸・トリグリセライド合成経路の酵素活性を低下させる。
ロトリガ粒状カプセル2g 電子添文
また③血小板凝集の抑制作用もあります。細胞膜リン脂質の構成成分であるアラキドン酸（AA）と置換することにより、AAの代謝物であるトロンボキサンA2（TXA2：強力な血小板凝集作用）の生成を抑えるからです。
抗血小板作用（ラット）
ドコサヘキサエン酸（DHA）及びイコサペント酸（EPA）は血小板数及びトロンボキサンA2 産生を有意に低下させた
ロトリガ粒状カプセル2g インタビューフォーム
EPAとDHAの相違点
④構造が異なります。具体的には炭素数の違いです。EPAは20の炭素が連なったもの。DHAは22個の炭素からなります。「エイコサ」はギリシャ語の接頭語で数字の20を、「ドコサ」は22を表します。
⑤DHAは脳の神経細胞の構成成分です。シグナル伝達を良くしたり、認知機能や行動能力に好影響があると言われています。
DHAには体内の免疫反応の調整、脂肪燃焼の促進、血管壁の収縮、血小板の凝集に関わる等のさまざまな働きがあり、アレルギー疾患・高血圧・動脈硬化・脂質異常症・脳卒中・皮膚炎の予防と改善にも効果が期待できます。また、脳の神経細胞の情報伝達をスムーズにする働きがあり、記憶力や言語能力などの認知機能、行動能力にも好影響をもたらすといわれています。
大塚製薬 栄養素カレッジ DHA
ちなみに、EPAは血液脳幹門を通過できないと推定されています（Nippon Shokuhin Kagaku Kogaku Kaishi Vol. 43, No. 1, 1231~1237 1996）
まとめると
ロトリガとエパデールEM：吸収の仕組み
\ ロトリガとエパデールEMは吸収の仕組みが異なります！/
ここは、エパデールEMカプセルの強みです！
ポイントは2つ。
①エパデールEMは吸収率に優れます
自己乳化製剤であり、胆汁酸の影響を受けなくても吸収されるからです。エパデールEMカプセルは乳化剤（大豆レシチン、ポリソルベート80）が添加されており、溶解後にEPA-Eと混ざり合いエマルジョン化され、消化管から吸収されます。従来のエパデールカプセルSに比べて、高いAUCが得られる製剤設計です。
一方で、ロトリガは自己乳化製剤ではありません。消化管からの吸収に胆汁酸の助けが必要であり、吸収率は従来薬エパデールと大きく変わらないと考えられます。
②エパデールEMは食事の影響を受けにくい！
先述のように、自己乳化製剤であり、胆汁酸の関与なしに吸収されるからです。従来のエパデールは食直後投与に比べて空腹時投与ではAUCが85％低下するのに対して、エパデールEMカプセルの低下率は28%に抑えられています。
では、食事に関係なく投与が可能か、というとそうではありません。空腹時投与ではAUCが低下するし、臨床試験は食直後投与で有効性と安全性が確認されているからです。エパデールEMカプセルは従来薬エパデールと同様に「食直後に投与」と記載があります。
同様に、ロトリガも食直後投与です。食事の影響に関する記載がありません（データがない？）が、従来薬エパデールと同様に胆汁酸とともに吸収される仕組みであり、食事の影響を大きく受けると考えられます。
適用上の注意
本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるため食直後に服用させること。
ロトリガ粒状カプセル2g 電子添文
ロトリガとエパデールEMの用法（増量時）
\ ロトリガとエパデールEMは増量時の用法が異なります！/
1回2g
・1日2回飲む
1回4g
・1日1回飲む
ロトリガとエパデールEMは下記の場合に増量できます。
- 1回2g・1日1回では効果が不十分な時（継続投与時）
- 血清TGが高値で、増量が必要な場合（初回投与時）
増量時はどちらも1日4gと同じですが、用法は「分1」か「分2」の違いがあります。
この点、エパデールEMの方が優れています。服薬アドヒアランスが悪い人の場合、服用回数を増やさなくても良いからです。併用の機会が多い1日1回のスタチン製剤と服用時点を揃えることもできます。
ロトリガとエパデールEM：重要な基本的注意
\ ロトリガとエパデールEMは重要な基本的注意の記載が異なります！/
ここは、記事を書くにあたって初めて知りました！
ロトリガは「投与中に血清LDLコレステロール値が上昇する可能性がある」と書かれています。
理由
日本人を対象とした第2相用量設定試験、第3相検証試験、長期投与試験において、特にスタチン非併用層でEPA群を上回るLDL-Cの上昇が見られ、4g群の上昇は2g群に比べ大きいという結果が得られたからです。米国の添付文書でも「患者によっては、LDL-C値が上昇する。本剤による治療中はLDL-Cを定期的にモニタリングすること」と記載があります。
なぜ、ロトリガにLDL-C上昇が認められるのか？同じn-3系多価不飽和脂肪酸製剤なのに、不思議ですよね。現時点で詳しい原因はわかっておりません。
ロトリガとエパデールEMのカプセル径
\ ロトリガとエパデールEMはカプセル径が異なります！/
直径約4mm
直径約6mm
どちらも粒状のカプセルがスティック包装に充填されていますが、ロトリガの方が粒のサイズが小さめです。飲みやすさはどうなのか？普通に考えて小さいほうが飲みやすいと思いますが、わずか2mmなので、そこまでの差はないかも知れません。
ロトリガとエパデールEMのコスト
\ ロトリガとエパデールEMはコストが大きく異なります！/
2g
2g
202.4円/包
113.0円/包
ここもエパデールEMカプセルが優れています。1日薬価がロトリガの半分程度であり、患者負担や医療費の増大を軽減できるからです。30日あたり、約2700円（3割負担810円）の費用が削減できます。
| 費用 | ロトリガ粒状カプセル2g | エパデールEMカプセル2g | 差額 |
|---|---|---|---|
| 1日 | 202.4円 後発品…89.5円 | 113.0円 | 89.4円 後発品…-23.5円 |
| 30日 | 6,072円 後発品…2,685円 | 3,390円 | 2,682円 後発品…-705円 |
ちなみに、ロトリガ粒状カプセルは後発品を選択すれば、コストを抑えられます。エパデールEMに比べ1日24円程度、30日で約705円（3割負担210円）です。
ロトリガとエパデールEM：臨床の位置付け
\ ロトリガとエパデールEMはどのように使い分けるのか？/
ガイドラインによると、
高トリグリセリド血症かつ低HDL血症を認める脂質異常症には、TG低下療法が推奨されています。TGは冠動脈疾患や脳梗塞発症の独立した危険因子だからです。オメガ脂肪酸エチル製剤（ロトリガ、エパデール）、フィブラート系薬などが治療薬に挙げられています。
| 型 | 増加するリポ蛋白分画 | 増加する脂質 |
|---|---|---|
| I | カイロミクロン | TG |
| IIa | LDL | コレステロール |
| IIb | LDL、VLDL | TG、コレステロール |
| Ⅲ | IDL | TG、コレステロール |
| Ⅳ | VLDL | TG |
| Ⅴ | カイロミクロン、VLDL | TG、コレステロール |
一方で、
ハイリスク患者の場合は、イコサペント酸エチル製剤（エパデール）が推奨されています。冠動脈疾患や脳梗塞の既往、糖尿病など高リスク患者において、スタチンとの併用により、脳心血管イベントの抑制効果が認められているからです。
参考までに
REDUCE-IT試験
- 対象…高トリグリセリド血症を認めるハイリスク患者※8,179例
①心血管疾患の既往又は心血管疾患リスクを有する糖尿病患者
②空腹時TG値150～499 mg/dLおよびLDL-C値41～100 mg/dL
③スタチン治療を受けている
- 方法…EPA製剤 1回2gを1日2回（1日4g）投与
- 比較…プラセボ
結果は以下のとおり
- 一次エンドポイント※…HR0.75（0.68～0.83）; P ＜0.001
※心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠血行再建術、不安定狭心症の複合 - 主な二次エンドポイント※…HR0.74（0.65〜0.83）; P<0.001
※心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中など
→スタチン治療中に関わらず高TG血症を示す患者において、EPAの高用量投与は、心血管死を含む虚血性イベントリスクをプラセボに比べて有意に低下させた
ところで、EPA/DHA製剤はどうか？というと、意外なことに推奨されていません。同様のハイリスク患者を対象としたSTRENGTH試験において、EPA/DHA製剤4g/日の投与は脳心血管イベントの抑制効果が認められず、臨床試験は早期に中断されたからです。
なぜ、EPA製剤とEPA/DHA製剤で結果が異なるのか？議論を呼んでいます。要因の一つとして考えられているのはプラセボの違いです。REDUCE-IT試験では鉱物油、STRENGTH試験ではコーン油が用いられており、鉱物油が心血管イベントを増加させた可能性が指摘されています。
あと、EPAとDHAの違いもあるのかも知れません。TG低下だけでなく、細胞リン脂質の機能に対する影響とか…。実際のところ、どうなんでしょうか？
まとめ
今回は、ロトリガ粒状カプセルとエパデールEMカプセルの違いについてまとめました。
思った以上に違いがありましたね。
本記事のポイント
| ロトリガ粒状カプセル | エパデールEMカプセル | |
|---|---|---|
| ①有効成分 | EPA/DHA | EPA |
| ②吸収の仕組み | 胆汁酸で乳化 | 胆汁酸＋自己乳化 |
| ③用法（増量時） | 1回2gを1日2回 | 1回4gを1日1回 |
| ④重要な基本的注意 | LDL-C上昇に注意 | ー |
| ⑤カプセル径 | 4mm | 6mm |
| ⑥コスト | 高い（202.4円/包） ジェネリック（89.5円/包） | 安い（113.0円/包） |
| ⑦臨床の位置付け | 高TG血症（±スタチン） | 高TG血症（±スタチン） ハイリスク患者（＋スタチン） |
記事を書き終えて思ったのは
「エパデールEMに優位性がある点」
自己乳化製剤のメリット（吸収が良く、食事の影響も受けにくい）が大きいし、増量時も1日1回投与であり服薬アドヒアランスにも好影響だからです。しかも、薬価も低めの設定。一方で、ロトリガを選択する場面は限定的だと感じました。カプセルが大きくて飲みにくいとか、少しでもコストを抑えたい時（ジェネリックへ変更）など。
実際はどうなるのか？ロトリガとエパデールEMカプセルの使用動向に注目していきたいと思います。