SGLT2阻害薬は手術前から休薬を！

SGLT2阻害薬とは？

まずは基本事項の確認から。SGLT2阻害薬は最近話題の薬ですね。もともと2型糖尿病の薬として登場しました。尿細管におけるグルコースの再吸収を妨げて、インスリン非依存的に血糖値を下げる効果があります。単独では低血糖症状を起こしにくいのが特徴ですね。

まもなくして、一部で1型糖尿病に適応が拡大しました。また、海外の大規模臨床試験で心血管イベントの抑制効果等が明らかになり、心臓や腎臓の保護作用に注目が集まっています。最近では慢性心不全、慢性腎臓病に適応が追加になった薬剤もありますよね。

SGLT2阻害薬：術前休薬の認知度が低い理由

SGLT2阻害薬の術前休薬、認知度が低い理由は大きく2つあると思います。

正直言って①添付文書の表記がわかりにくい！

下記のように、よく見ると確かに書いてあるけど、他の情報に紛れており見落としかねません。さらっと読むだけではスルーしてしまいそう…。

禁忌　

重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者

各SGLT2阻害薬、電子添文

では、電子添文に記載があるのを知っていたとして、

②どうして術前に休薬しなければならないのか？

理由がピンときません……。

もちろん、抗血小板薬や抗凝固薬であればよくわかります。手術中や手術後の出血リスクが高まるからです。明快ですね。しかし、「手術前にSGLT2阻害薬を止める、その理由は……？」と聞かれたらどうでしょう。私もこの記事を書くまでは答えられませんでした。

糖尿病薬のため手術当日や手術後に止めるのはわかっていても、

「手術前は？」

と言われると、

「はてなマーク」が頭に浮かぶ人も多いのではないでしょうか？

SGLT2阻害薬を手術前に中止する理由

では、手術前にSGLT2阻害薬を休薬すべき理由は何か？

答えは糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis：DKA）を予防するためです

なぜ、SGLT2阻害薬でDKAが起こるのか、具体的に説明します。

DKAとは

「インスリンの作用不足」と
「インスリン拮抗ホルモンの作用亢進」によるグルコースの代謝障害のことです。

何らかの要因でグルコースの代謝障害が起こると、糖質がうまく利用できず（高血糖）、代わりに脂質の代謝が亢進し、以下のようにケトン体が過剰に産生されます（ケトーシス、アシドーシス）

・トリグリセリド→脂肪酸→ケトン体（アセト酢酸、アセトン、βヒドロキシ酪酸）

ご存知の通り、1型糖尿病はDKAを発症しやすい病態です。インスリンの過度な減量や打ち忘れ等により、容易にグルコースの代謝障害（インスリンの作用不足とグルカゴン等の作用増加）が起こるからです。また、2型糖尿病でも極端な糖質制限や脱水等により、グルコースの代謝障害が生じ、発症リスクが高まります。

DKAは症状が進行すると意識低下や昏睡、場合によっては死に至る場合もあるので注意が必要です。

SGLT2阻害薬はDKAを引き起こす可能性がある

では、なぜSGLT2阻害薬はDKAの発症リスク増加させるのか？

尿中のグルコース排泄促進により、脂質の代謝を亢進させる作用があるからです。血中グルコース濃度の低下は、インスリン分泌を減らし、代わりに脂肪組織における脂質代謝を亢進し、遊離脂肪酸が肝臓でケトン体に変わります。特に、過度な糖質制限や脱水時、1型糖尿病患者では、その傾向が強くなり、DKAのリスクが上昇します。このように、SGLT2阻害薬はグルコースの代謝障害を助長し、DKAを発症させる可能性があるわけです。

また、SGLT2阻害薬の投与中はDKAの発見が遅れるのも問題視されています。インスリン非依存的に尿中へ糖を排泄することにより、血糖値の上昇が抑えられるからです。正常血糖ケトアシドーシスといいます。

一方で、周術期もDKAが起こりやすい状態！

ここがポイント！

侵襲ストレスによりインスリン分泌が低下する一方で、拮抗ホルモンであるグルカゴンやアドレナリンの作用が亢進するからです。脂肪分解が促進しケトン体の生成が高まります。

つまり、「SGLT2阻害薬」と「周術期」はどちらもDKAのリスク因子なのです

SGLT2阻害薬を中止するタイミング

では、手術前休薬が必要として、どのくらい前に中止すべきか？

添付文書には記載がありません

先述のとおりです。webで検索すると「1日前」と決めている施設が多い印象があります。

術前休薬のタイミングは以下のとおり

なぜ、3日前なのか？

明確な記載はないですが、おそらく半減期と関係があると思います。血中から消失するまでの期間とおおよそ一致するからです。薬剤が血中から消失するまでの期間は、半減期（t_1/2）の4〜5倍に相当します。計算すると下記です。

一般名	半減期	血中から消失するまでの時間
ダパグリフロジン	約8〜12時間	32〜60時間
カナグリフロジン	約10時間	40〜50時間
エンパグリフロジン	約14〜18時間	56〜90時間

薬剤間で多少の差はあるものの、おおよそ3日程度ですね。

このように、国内の添付文書には明確な休薬期間が示されておりませんが、FDAの基準を参考に、予定手術の少なくとも3日前からの休薬が望ましいといえます。

国内もFDAに準ずる対応を追加！

日本糖尿病学会の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」においても、下記のように周術期の対応が追加されました（2020年12月25日改訂）。

周術期におけるストレスや絶食により、ケトアシドーシスが惹起される危険性があるため、手術が予定されている場合には、術前3日前から休薬する。術後、摂食が十分できるようになってから再開し、再開後はケトアシドーシスの症状に留意する

SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation

日本腎臓病学会からも「CKD治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関するrecommendation」が公開されました（2022年11月29日）。糖尿病学会と同様の対応です。

食事摂取ができない手術が予定されている場合には，術前3日前から休薬し，食事が十分摂取できるよ うになってから再開する

CKD治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関するrecommendation

さらに、日本循環器学会からも「心不全治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」が公開されました（2023年6月15日）。今までと違って、2型糖尿病の合併の有無により、異なる対応が明記されています。2型糖尿病ではなく慢性心不全の適応で服用中の方は、3日前休薬ではなく、終日絶食になる日から休薬するかたちです。たとえば、手術当日だけ絶食の場合は、当日から休薬ということになります。

2型糖尿病を合併したSGLT2阻害薬を使用中の心不全患者が、食事摂取制限を伴う手術を受ける場合には、手術3日前から休薬し、術後は食事摂取が可能になってから再開する。一方、2型糖尿病を合併しない心不全患者では、術前の終日絶食日にSGLT2阻害薬を休薬し、術後は食事摂取が可能になってから再開する

心不全治療における SGLT2 阻害薬の適正使用に関する Recommendation

SGLT2阻害薬チェックリスト

最後に、手術前に休薬すべきSGLT2阻害薬をリストにまとめました。

SGLT2阻害薬：一覧表

国内で使用できるものは、全部で6成分あります。以前はアプルウェイ（一般名トホグリフロジン：デベルザと同じ）もありましたが、販売が中止されました（2022年3月で経過措置期限切れ）。

一般名	商品名	規格・剤型	慢性心不全 の適応	慢性腎臓病 の適応
イプラグリフロジン	スーグラ	錠25mg、錠50mg
ダパグリフロジン	フォシーガ	錠5mg、錠10mg
カナグリフロジン	カナグル	錠100mg、OD錠100mg		2型糖尿病合併
エンパグリフロジン	ジャディアンス	錠10mg、錠25mg	10mgのみ
トホグリフロジン	デベルザ	錠20mg
ルセオグリフロジン	ルセフィ	錠2.5mg、錠5mg、ODフィルム2.5mg

SGLT2阻害薬の配合薬：一覧表

また、SGLT2阻害薬には配合剤があります。ここが見落としやすいので要注意です。現時点で4品目あります。

商品名	SGLT2阻害薬	DPP-4阻害薬
スージャヌ配合錠	スーグラ50mg	ジャヌビア50mg
カナリア配合錠	カナグル100mg	テネリア20mg
トラディアンスAP配合錠	ジャディアンス10mg	トラゼンタ5mg
トラディアンスBP配合錠	ジャディアンス25mg	トラゼンタ5mg

まとめ