DOACと消化管出血【薬剤師が押さえておきたいポイント】

最近、DOAC（ドアック）の処方が増えてきました！

直接作用型経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant：DOAC）

ワルファリンに比べて、投与量が固定で簡便に投与できるし、安全性も高い（頭蓋内出血が少ない）からですよね。一方で、意外と知られてないのが「消化管出血のリスク」。投与中に吐血や下血などを認めることは少なくありません。

今回は、DOACの消化管出血に注目し、安全使用のために薬剤師が押さえておきたいポイントをまとめたので共有します。

DOACの消化管出血リスク

ワルファリンよりも消化管出血が起こりやすい

大規模臨床試験（DOAC4種類）のメタ解析によると、有効性と安全性に関して「DOACはワルファリンに比べておおむね優れている」ことがわかっています。

注目すべきは消化管出血！

ワルファリンに比べて頭蓋内出血のリスクを約52％低下させる一方で、消化管出血のリスクを約25%増加させるという結果でした。

致死的となる頭蓋内出血を抑えるのはDOACの強みですが、投与中の消化管出血には注意が必要だといえます。

消化管出血が起こりやすい理由

なぜ、DOACは消化管出血リスクが高いのか？

大きく3つのメカニズムがあります。

DOACは①全身作用に消化管での局所作用が加わります。成分自体に活性があり、吸収される前に消化管内で抗凝固作用を示すからです。一方、ワルファリンは成分自体に活性がありません。消化管より吸収されたあとに、肝臓でビタミンK依存性凝固因子の生成を妨げて薬効を発揮するからです。

②ダビガトランは粘膜障害作用が指摘されています。カプセルに含まれる酒石酸が溶解後に粘膜を刺激するためです。③DOACは傷ついた粘膜の修復を妨げる可能性もあります。

World J Gastroenterol. 2017; 23: 1954–63.

消化管出血のリスクが高いDOAC

消化管出血における安全性は、DOAC間でまちまちです。

	プラザキサ	プラザキサ	イグザレルト	エリキュース	リクシアナ
大規模臨床試験	RE-LY	RE-LY	（J）ROCKET-AF	ARISTOTLE	Engage AF-TIMI48
1日用量	300mg	220mg	15mg	10mg	60mg
消化管出血 ※対ワルファリン	劣性	非劣性	劣性	非劣性	劣性

ワルファリンに劣るDOACは3種類です。

イグザレルトは海外用量20mgのROCKET試験で劣性を認めたものの、日本人を対象としたJ-ROCKET試験では、上部と下部ともに消化管出血の発生頻度が低いことが示されました。となると、国内承認用量でワルファリンに比べて消化管出血リスクが有意に高いのは、高用量プラザキサとリクシアナの2つです。

消化管出血のリスクが低いDOAC

ワルファリンに比べて、消化管出血リスクを増加させなかったDOACは2種類です。

「DOACは消化管出血のリスクが高い」といっても個別で見ると違いがあります。覚えておくと処方提案や副作用モニタリングなどで、使えるかも…です。

消化管出血を防ぐためには

DOACの消化管出血を防ぐためにできることは何か？

薬剤師が介入できることは大きく3つです。

腎機能を確認する

「腎機能チェック」により、過量投与を防ぐ

これが大事ですね！DOACは腎機能に応じた投与量設計が欠かせません。以下のように尿中未変化体排泄率が高いからです。

慢性腎臓病（CKD）や高齢の方に通常量を選択すると、血中濃度の上昇に伴い副作用（消化管出血）の危険性が高まります。

特にプラザキサは要注意！

尿中未変化体排泄率が群を抜いて高いからです。ブルーレターが発出されたのはご存知ですよね。その後の市販直後調査・最終報告では、重篤な出血事象が139例、うち15例の死亡が明らかになりました。そのうち腎機能障害を認めたは13例、うち6例はeGFR30未満の禁忌であったとのことです。しかも、重篤な出血事象の約6割が消化管出血という結果でした。

プラザキサカプセル　市販直後調査・最終報告

腎機能のチェックを怠ると、重篤な出血性合併症、特に消化管出血を招くことが容易に想像できます。

これが基本です！4種類のDOACは、いずれも腎機能に応じて禁忌の設定や減量基準が定められています。しかも、適応ごとに違うのがややこしいところです。詳細は別記事でまとめているのでご確認くださいね。

腎機能チェック漏れによるDOACの過量投与は出血の副作用（消化管出血）を招く危険性があります。腎機能に合わせた投与量かどうかの確認を習慣にすることが大切ですね。

併用薬を確認する

「併用薬チェック」により、過量投与を防ぐ

消化管出血を防ぐ方法2つ目ですね。ここは意外と見落としがちです。

DOACの相互作用は大きく2つ分類できます。

薬効の重複

DOACは下記の薬剤と併用すると、薬効重複により（消化管）出血のリスクが高まります。

抗凝固薬（ヘパリン、ワルファリン）や血栓溶解剤（tPA、ウロキナーゼ）との併用は稀だと思います。一方で多いのが、抗血小板薬やNSAIDs、LDAです。それから、SSRI、SNRIは盲点かも知れません。セロトニン（5-HT）の取り込み阻害により、血小板内の5-HT（血管収縮と血小板凝集）が減るのが機序とされています。

いずれも禁忌ではなく併用注意です。消化管出血を防ぐために、可能であれば処方提案（併用を避ける）、難しい場合には服薬後のフォローにより早期発見に努める必要があります。

代謝酵素の影響

DOACは下記の薬物代謝酵素や薬物排出ポンプの基質です。相互作用により血中濃度が上昇し、（消化管）出血のリスクが高まる可能性があります。

	プラザキサ	イグザレルト	エリキュース	リクシアナ
CYP3A4
P糖蛋白

イグザレルトとエリキュースはCYP3A4の相互作用に注意が必要です！

対応は大きく5パターンです。

1. 併用禁忌（禁止）
2. 併用注意（併用を避ける）
3. 併用注意（減量する）
4. 併用注意（減量を考慮する）
5. 併用注意（フォローする）

まず一つ目、禁忌について。プラザキサとイグザレルトは禁忌の設定があります。

対応は一律です。他のDOACへの変更又は相手薬剤の変更を提案します。見逃さなければ、特に難しくありません。

一方で、併用注意の対応が煩雑です。基本対応は服薬後のフォローですが、減量の対応が一律ではありません。以下のように薬剤ごとに異なります。

	プラザキサ	イグザレルト	エリキュース	リクシアナ
併用注意 （避ける）		①
併用注意 （減量）				②
併用注意 （減量を考慮）	③	③	③	③

①イグザレルトは併用注意なのに併用を避ける組み合わせがあります。成人におけるVTE（深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症）、小児におけるFontan手術施行後に下記薬剤と併用する場合です。

②リクシアナは併用注意で必ず減量すべき組み合わせがあります。心房細動と静脈血栓塞栓症の適応で下記薬剤と併用する場合です。

③DOACは減量を考慮すべきケースが幾つもあります。

たとえば

他にも各薬剤ごとに、色々とあります。添付文書をご確認くださいね。あと、別記事にもまとめているので合わせてご覧頂けたら幸いです。

DOACは薬効重複や代謝酵素の相互作用等により、併用薬によって血中濃度上昇を引き起こします。見逃すと副作用（消化管出血）のリスクに晒されるため、併用薬チェックが欠かせないですね。

代替薬の提案

DOACの消化管出血リスクを減らせる方法はないのか？

考察してみました。大きく3つです。

低リスクのDOACを選択する

代替案は3つです。

1. 低用量プラザキサ（220mg/日）
2. エリキュース
3. リクシアナ15mg/日（心房細動のみ）

大規模臨床試験でワルファリンと比べて、消化管出血のリスクを増加させなかった①低用量プラザキサと②エリキュースが選択肢に挙がります。プラザキサは消化管出血の既往がある人には減量を考慮すると記載があります。

以下のような出血の危険性が高いと判断される患者では、本剤1回110mg1日2回投与を考慮し、慎重に投与すること。70歳以上の患者、消化管出血の既往を有する患者

プラザキサカプセル　電子添文

あとは、リクシアナ15mg/日に切り替える方法です。2021年8月に出血ハイリスク患者への用法用量が新設されました。心房細動による脳塞栓症の発現リスクが高いにも関わらず、出血リスクから従来用量を選択しにくかったケースに対応できます。

ワルファリンを選択する

DOACで消化管出血を繰り返す場合に加えて、腎機能がかなり悪い人では、ワルファリンの選択も一つの方法ですよね。

消化管出血の予防薬を提案する

消化管出血の予防薬といえば、プロトンポンプ阻害薬ですよね。

NSAIDsや低用量アスピリン（LDA）投与中の消化管出血を防ぐために、PPIの投与が推奨又は提案されています。今のところ、再発予防（ニ次予防）のみ適応が認められており、一次予防は保険適応外です。

消化性潰瘍診療ガイドライン2020（改訂第3版）

参考までに、上記ガイドラインでは以下の記述があり、投与の推奨もされておりません。現状は個別出血リスクに応じて、PPIの必要性を主治医と相談するのが妥当だと考えられます。

DOACの消化管出血：早期発見と副作用のモニタリング

DOAC投与中は、患者さんから副作用の聴取と検査値の確認が重要です。消化管出血の兆候を素早くキャッチできるかどうかに、かかっています。

消化管出血は、頭蓋内出血に比べ、早期に発見し適切な処置を行えばリスクを最小化できるので、自覚症状に加えて定期的なHb、BUN、Creのチェックが早期発見、モニタリングが大切です。

まとめ

今回は、DOACの消化管出血に注目し、安全使用のために薬剤師が押さえておきたいポイントをまとめました。日常業務にお役立て頂けたら幸いです。

本記事のポイント