エムガルティに続き、アイモビーグとアジョビが発売されました！
どちらもCGRPをターゲットにした片頭痛の予防薬です。
アイモビーグとアジョビはどのような特徴があるのか？
共通点と相違点からまとめたので共有したいと思います。
アイモビーグとアジョビ：基本情報の比較
はじめに基本情報の比較から。
| 商品名 | アイモビーグ | アジョビ |
|---|---|---|
| 一般名 | エレヌマブ | フレマネズマブ |
| 規格 | 70mgペン | 225mgシリンジ 225mgオートインジェクター |
| 作用機序 | CGRP受容体 モノクローナル抗体 | CGRP モノクローナル抗体 |
| 適応 | 片頭痛発作の発症抑制 | 片頭痛発作の発症抑制 |
| 投与方法 | 70mgを4週に1回 皮下投与 | 225mgを4週に1回 又は675mgを12週に1回 皮下投与 |
| 自己注射 | 可 | 可 |
ざっくりと内容を押さえた上で、共通点を見ていきましょう。
アイモビーグとアジョビの共通点
ポイントは大きく5つです。
- CGRP抗体薬
- 片頭痛発作の予防薬
- 臨床の位置付け
- 高薬価
- 自己注射製剤
順番に見ていきましょう。
CGRP抗体薬
1つ目の共通点
アイモビーグとアジョビはCGRP抗体薬に分類されます
国内で使用できるCGRP抗体薬は3つです。
| 商品名 | 一般名 | 販売年月日 |
|---|---|---|
| エムガルティ | ガルカネズマブ | 2021年4月26日 |
| アイモビーグ | エレヌマブ | 2021年8月12日 |
| アジョビ | フレマネズマブ | 2021年8月30日 |
CGRPとは
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide：CGRP）のこと
片頭痛の発症に関わる因子です。以下のように、神経終末からの過剰放出により、①血管拡張作用と②脳への刺激伝達（痛み、吐き気）を引き起こします。
片頭痛の予防薬
2つ目の共通点
アイモビーグとアジョビは片頭痛を予防する薬です
片頭痛の薬物療法は急性期治療と予防療法の2種類に分かれます。
片頭痛の薬物療法は、まず治療薬（対症療法薬）を用います。トリプタン製剤やNSAIDs、アセトアミノフェンなどですね。それでも効果不十分の場合に、予防薬を選択します。
- 片頭痛予防薬はどのタイミングで使うのか？
-
- 片頭痛発作が月に2回以上ある
- 生活に支障をきたす頭痛が月に3日以上ある
- 急性期治療だけでは日常生活に支障がある
- 急性期治療薬が使えない
- 永続的な神経障害をきたす特殊な片頭痛など
- 予防薬の処方目的は？
-
- 発作回数の減少、重症度の軽減、持続時間の短縮
- 急性期治療薬の反応性改善
- 生活への支障を軽減、生活機能の向上と生活への支障軽減
臨床の位置付け
では、アイモビーグとアジョビの位置付けは？
3つ目の共通点
現時点でアイモビーグとアジョビの使用はかなり限定的です
最適使用推進ガイドラインによると適応患者は以下4つの条件を満たすことが求められています。CGRP抗体薬は新しい機序の薬剤であり、既存の薬剤に比べて有効性や安全性に関する情報が十分とはいえないからです。また、ハイコストである点も理由と考えられます。
高薬価
4つ目の共通点
アイモビーグとアジョビは薬価が高いです
1ヶ月あたり、3割負担で13,000円ほどかかります。エムガルティも含め1ヶ月（1本）あたりの薬価は以下のとおりです。
| 商品名 | 薬価 |
|---|---|
| アイモビーグ | ¥38,980／70mgペン |
| アジョビ | ¥39,090／225mgシリンジ ¥39,064／225mgオートインジェクター |
| エムガルティ | ¥42,451／120mgシリンジ ¥42,638 ／120mgオートインジェクター |
エムガルティに比べてのメリットは？
- 3,500円ほど安い（1ヶ月あたり）
- 初回投与のコストが抑えられる（エムガルティは初回2本投与）
自己注射製剤
5つ目の共通点
アイモビーグとアジョビは自己注射が可能になりました
アイモビーグは当初から自己注射に適したペンタイプの製剤で発売されています。2022年9月1日から自己注射が可能になりました。一方で、アジョビはシリンジタイプで発売、その後オートインジェクターの発売をもって、在宅自己注射が可能になっています。
| 発売日 | 自己注射可能日 | |
|---|---|---|
| アイモビーグ | 2021年8月12日 | 2022年9月1日 |
| アジョビ | 2021年8月30日 | 2022年11月21日 |
| エムガルティ | 2021年4月26日 | 2022年5月1日 |
アジョビの自己注射は4週間に1回225mg投与の場合のみ可能です。3ヶ月に1回の用法用量は認められておりません。
ここまでがざっと共通点です。続いて相違点を見ていきましょう。
アイモビーグとアジョビの相違点
相違点は大きく6つです。
- 作用機序
- 抗体の種類
- 剤型
- 投与方法
- 自己注射の手順
- 注意すべき副作用
順番に見ていきましょう。
作用機序
1つ目の相違点
アイモビーグとアジョビは同じCGRP抗体薬ですが、作用点が異なります。
CGRP受容体モノクローナル抗体
CGRPモノクローナル抗体
CGRPに直接くっつくか、同受容体に結合するかの違いですね。アイモビーグはCGRPの受容体に結合し、血管拡張や刺激の伝達を妨げます。一方で、アジョビの結合部位はCGRPそのものです。受容体への結合を阻害し、片頭痛の発症を予防します。
アイモビーグとアジョビ：作用機序の違い（イメージ図）
CGRPの働きを抑制する点は共通ですが、作用機序は異なる点は押さえておきましょう。この違いが有効性や安全性にどのような影響を与えるのか？気になりますね。
抗体の種類
2つ目の相違点
アイモビーグとアジョビは抗体のタイプが異なります。
ヒト抗体（100%ヒト抗体由来）
ヒト化抗体（マウス由来の遺伝子配列を5〜10％含む）
何が違うのか？
アジョビはヒト化抗体です。標的部位に特異的に結合する領域がマウス由来の配列（5〜10%）を一部含みます。一方で、アイモビーグは完全にヒト由来、マウスの配列は含みません。
| 種類 | 組成：マウスの割合 | 組成：ヒトの割合 |
|---|---|---|
| マウス抗体 | 100% | |
| キメラ抗体 | 約30% | 約70% |
| ヒト化抗体 | 約5〜10% | 約90〜95% |
| ヒト抗体 | 100% |
ヒト抗体のメリットは免疫原性が低く、抗薬物抗体と中和抗体の出現頻度を抑えられる点です。それぞれの頻度をアイモビーグとアジョビで見比べてみましょう。
アイモビーグ…本剤を4週間に1回投与された反復性片頭痛及び慢性片頭痛患者600例において、抗エレヌマブ抗体の産生が22例（3.7%）に認められた。中和抗体は認められなかった。
アジョビ…臨床試験において、2,475例中57例（2.3％）に本剤に対する抗体の産生が認められ、そのうち30例（1.2％）に中和抗体の産生が認められた。
各電子添文より抜粋
上記のようにどちらも抗薬物抗体が出現します。ですが、薬効を失活させる中和抗体はアイモビーグでは認められておりません（ヒト抗体である点が関係しているのかも…）
ただし、アジョビに関して中和抗体が認めれたからといって直ちに有効性が低下するわけではなく、臨床効果に与える影響は変わらないとされています。
・EM患者における4週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量や、CM患者における4週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量は、ADA陽性/陰性や中和抗体の有無によらず同程度であった
・過敏症関連事象の発現と ADA陽性/陰性や中和抗体の有無との明らかな関連性は示されなかった
アジョビ審議結果報告書
このように、アイモビーグとアジョビは抗体のタイプが異なります。効果不十分の際には中和抗体の存在を疑って、アイモビーグへの変更を考慮するのも1つの選択肢だと思いました。
剤型
3つ目の相違点
アジョビとアイモビーグは剤型が異なります
アイモビーグとアジョビ：製剤写真を確認する
アイモビーグはペン型製剤のみです。医療機関での投与と在宅での自己注射を選択できます。一方で、アジョビは2剤型です。基本的にシリンジは医療機関で、オートインジェクターは在宅自己注射で使用します。
投与方法
4つ目の相違点
アジョビとアイモビーグは投与方法が一部異なります
基本の使い方は4週に1回投与です。一方で、アジョビは12週に1回の用法用量が設定されています。ここが魅力ですね。患者さんのライフスタイルに合わせて、通院回数を減らせます。
ところで、
アジョビは4週に1回投与と12週に1回投与で予防効果が変わるのか？
気になりますよね。
どちらの群もプラセボに比べて有意に片頭痛日数の減少させました。もともと平均8日程度/月だったのが、概ね半分になる効果が得られるわけです。
ちなみに、慢性片頭痛（CM）患者（4週間当たりの頭痛日数が15日以上かつ片頭痛日数が8日以上）を対象にした日韓CM短期試験でも①4週に1回投与と②12週に1回投与は、どちらもプラセボに比べて、有意に片頭痛日数を減少させました。
ここで気になったのが、CMの場合、4週1回の投与方法に初回ローディングがある点です。以下のように、反復性片頭痛（EM）と投与方法が異なります。
EM
・225mg/1ヵ月群
・675mg/3ヵ月群
CM
・675/225 mg/1ヵ月群
・675 mg/3ヵ月群
でも、承認の用量はローディング投与の記載がありません。
通常、成人にはフレマネズマブ（遺伝子組換え）として4週間に1回225mgを皮下投与する、又は12週間に1回675mgを皮下投与する。
アジョビ皮下注 添付文書
なぜなのか？理由はローディングなしでも同様の効果が得られることが、追加解析により示唆されたためです。海外と国内ともに、慢性片頭痛患者に対する4週間に1回投与時の初回負荷（675mg）は不要と判断され、CM、EMともに共通の用法用量が設定されました（アジョビ皮下注インタビューフォーム）
自己注射の手技
5つ目の相違点
アイモビーグとアジョビは自己注射の手順が一部異なります
| アイモビーグ | アジョビ | |
|---|---|---|
| 保管 | 冷蔵庫（2〜8℃） 室温（1〜30℃）で7日以内に使用 | 冷蔵庫（2〜8℃） 室温（1〜30℃）で7日以内に使用 |
| 準備 | 冷蔵庫から取り出す 30分放置 | 冷蔵庫から取り出す 30分放置 |
| 注射部位 | 腹部、大腿部、上腕部 上腕部は家族が投与する場合に向く | 腹部、大腿部、上腕部 上腕部は家族が投与する場合に向く |
| キャップ | 引き抜き5分以内に投与 薬液が乾き投与不可の可能性あり | 外す |
| 注入開始 | 本体上部のボタンを押す | 本体を部位に押し当てる |
| 注射待ち時間 | 約15秒でカチッと音が鳴る | 約15秒でカチッと音が鳴る その後、10秒保持 |
| 廃棄 | 専用の廃棄袋 | 専用の廃棄袋 |
ポイントは3つあります。
まず①注入開始の操作が異なります。アイモビーグはボタンを押すと注入スタートです。一方で、アジョビは注射部位に押し当てると注入が始まります。ボタンを押すか、（ボタンを押さずに）本体を押し当てるかの違いですね。
2つ目は②キャップを外した後の注意事項。アイモビーグは5分以内に投与しなければなりません。薬液が乾き使用不可となる可能性があるからです。アジョビは特に記載がありません。
3つ目は③注入中の待ち時間です。どちらも約15秒で注入が完了しますが、アジョビの方はその状態を約10秒間保持します。薬液を残さず確実に注入するためです。
大差はないですが、手順は微妙に異なる点があります。私は本体を握って注射部位に押し当てるオートインジェクターの方が使いやすいかなと思いました。
安全性
6つ目の相違点
アイモビーグとアジョビはRMPに違いがあります
医薬品リスク管理計画（Risk Management Plan：RMP）
アジョビになくてアイモビーグにあるものは橙色ラインを引いた2箇所です。
- 重篤な便秘
- 高血圧
ポイントを押さえておきましょう。
重篤な便秘
アイモビーグは重大な副作用に重篤な過敏症反応に加えて「重篤な便秘」の記載があります。
11.1 重大な副作用
11.1.1 重篤な過敏症反応（頻度不明） 発疹、血管浮腫及びアナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応があらわれることがある。
11.1.2 重篤な便秘（頻度不明） 重篤な合併症（腸閉塞、糞塊、腹部膨満及びイレウス等）を伴う便秘があらわれることがある。多くの症例では、本剤の初回投与後に発現している
国内臨床試験で重篤な便秘関連事象は認められませんでしたが、プラセボに比べ頻度が高く、海外の市販後に重篤な合併症を伴う便秘症の報告があるためです。
- エレヌマブ70mg…5.3%（14/265例）
- プラセボ…1.5%（4/267例）
アイモビーグは便秘の副作用に対して、投与前の説明とリスク評価が欠かせません。高リスクの場合には投与後のフォローを強化する必要があります。ここはアジョビと異なる点ですね。
本剤投与後に、重篤な合併症を伴う便秘が発現する場合があることを患者に説明し、便秘が回復しない又は悪化する場合には医療機関を受診するよう患者に指導すること。特に、便秘の既往歴を有する患者及び消化管運動低下を伴う薬剤を併用している患者では発現リスクが高くなるおそれがあるため注意すること
アイモビーグ電子添文
高血圧
続いて2つ目。アイモビーグは高血圧が重要な潜在的リスクとされています。国内臨床試験において、高血圧に関する有害事象の頻度はプラセボと変わらないものの（各1例、0.4%）、海外の市販後に重篤な高血圧事象の報告があるからです。
米国の添付文書では重大な副作用に記載されています。
要点は下記2つです
- 副作用は高血圧の既往、同リスク因子のある方に多く認められた
- 発症時期は投与7日後、その多くは初回投与後に認められている
アイモビーグは使用にあたり、高血圧の既往を確認する必要があります。特に、投与初期が起こりやすい点は押さえておきたいですね。あと、投与後、血圧のモニタリングも必要だと思います。
まとめ
今回はアイモビーグとアジョビの特徴について共通点と相違点から解説しました。
基本的にはよく似ています！
同じCGRP抗体薬であり、片頭痛の予防薬として臨床の位置付けもほぼ同じです。従来薬では効果が不十分な例や副作用で使えない場合の選択肢として有用性を感じます。毎日の服薬負担が減るのも嬉しい点ですよね。
では、両者はどのように使い分けるのか？
相違点に注目すると！
アジョビはなんといっても12週に1回投与を選択できるのが魅力です。患者さんのライフスタイルに合わせて、通院回数減らせるのはメリット！
一方で、アイモビーグの方はどうか？
100%ヒト抗体であり、CGRP受容体に働く点が売りですかね。中和抗体による薬効低下の可能性が低く、他の抗体製剤で効果が得られない時の選択肢として有用だと思います。便秘と高血圧の副作用が心配ですが…。
CGRP抗体製剤はエムガルティを含め3種類！今後の使用動向に注目ですね♪