今回のテーマはユリス！
一般名はドチヌラド、尿酸排泄促進薬です。
どのような特徴がある薬なのか、類似薬のユリノームと比較しながら解説します。
ユリス錠は尿酸排泄促進薬
ユリスは尿酸排泄を促進する薬です。腎臓で尿酸の再吸収を阻害して血清尿酸値を下げる作用があります。
尿酸排泄促進薬は国内で４種類に！
製品名（一般名）を国内販売日に並べると下記です。かなり古くから使われている薬ですね。
- ベネシッド（プロベネシド）
…1956年10月 - ブコローム（パラミジン）
…1989年1月 - ユリノーム（ベンズブロマロン）
…2005年6月 - ユリス（ドチヌラド）
…2020年5月
ユリノームの知名度はNO.1。もっとも使用されている尿酸排泄促進薬ですね。一方で肝機能障害が起こりやすいというイメージも強いです。
パラミヂンは非ステロイド性抗炎症・痛風治療剤です。尿酸の再吸収抑制作用に加えて抗炎症作用を併せもちます。最近ではほとんど処方を見かけることがありません。
ベネシッドは尿酸排泄促進薬でありながら、ペニシリンや抗結核薬のパラアミノサリチル酸の血中濃度を維持する目的でも使用します。尿細管分泌を妨げる作用もあるからで、梅毒の治療にアモキシシリンと併用されるのは知っておいた方がいいです。
ここで、尿酸の生成を阻害する薬も確認しておきますね。
尿酸生成阻害薬は３種類ある！
超有名なアロプリノールを筆頭に、全部で3種類あります。
- ザイロリック（アロプリノール）
…1969年1月 - フェブリク（フェブキソスタット）
…2011年5月 - ウリアデック（トピロキソスタット）
…2013年9月
ターゲットはキサンチンオキシダーゼ（XOD）。プリン体がヒポキサンチン→キサンチン→尿酸へと代謝される過程で働く酵素です。
アロプリノールはプリン体骨格を持つ競合阻害薬。プリン体の代謝に本来使用されるXODを横取りして、尿酸生成を阻害します。一方でフェブリクとウリアデックは非プリン体骨格です。XOD活性を直接阻害します。
話を戻して、ここからは2019年1月に承認された尿酸排泄促進薬ユリス錠について、具体的に特徴を見ていきますね。
ユリス錠の特徴：ユリノームと比較
ユリスとユリノームについて、ざっと比較すると下記のようになります。
| 製品名 | ユリス | ユリノーム |
| 一般名 | ドチヌラド | ベンズブロマロン |
| 規格 | 0.5mg/1mg/2mg | 25mg/50mg |
| 適応症 | 痛風、高尿酸血症 | 高尿酸血症（①痛風、②高尿酸血症を伴う高血圧） |
| 用法用量 | 初回0.5mg、維持2mg (MAX4mg） |
①初回25〜50mg、維持50〜150mg ②50〜150mg |
| 禁忌 | 1.過敏症の既往歴 | 1.過敏症の既往歴 2.肝障害 3.腎結石を伴う患者、高度腎機能障害患者 4.妊婦・その可能性のある患者 |
| 代謝 | グルクロン酸抱合 硫酸抱合 CYP2C9(弱い) |
CYP2C9 |
ポイントは大きく3つあります。
- URAT1トランスポーターの選択性が高い
- 肝機能障害のリスクが低い？
- 薬物代謝酵素の影響を受けにくい
順に説明しますね。
1)URAT1トランスポーターの選択性が高い
ユリスのターゲットは近位尿細管のURAT1。選択性の高さが1つ目のポイントです。
そもそもURAT1とは
尿酸の再吸収を行うトランスポーターです。
尿細管腔側に位置し、糸球体でろ過された尿酸を生体に取り込む役割があります。
ユリスとユリノーム、どちらも作用点はURAT1です。
尿酸分泌を阻害する作用が弱い！
腎臓は尿酸の再吸収だけでなく分泌も行なっています。ABCG2とOAT1、OAT3が分泌に関わるトランスポーターです。
以下のような流れで血液中の尿酸が尿細管腔に分泌されます。
血液内→(OAT1、OAT3)→尿細管細胞→ (ABCG2)→尿細管腔
ユリスはABCG2やOAT1、OAT3への阻害作用が弱いのが特徴です。URAT1阻害比は以下のようになります。
| URAT1 | ABCG2 | OAT1 | OAT3 | |
| ドラヌラド | 1 | 112 | 110 | 35.5 |
| ベンズブロマロン | 1 | 1.52 | 16.5 | 5.09 |
| プロベネシド | 1 | 2.62 | 0.0661 | 0.0144 |
※ABCG2、OAT1、OAT3のIC50値/URTA1のIC50値（ユリス製品概要より抜粋）
ユリスはURTA1への選択性が高いことがわかります。
選択的尿酸再吸収阻害薬：SURI
ユリスはSURI（スリ？）と呼ぶそうです。
（※Selective Urate Reabsorption Inhibitor:SURI）
ユリノームやベネシッドと比べて、尿酸の分泌に関わるトランスポーターに対する阻害作用が弱いので選択的に効率よく尿酸を排出する効果が期待できます。
理屈的にはよく効きそうなイメージですね。
2)肝機能障害のリスクが低い？
ユリス、2つ目のポイントです。
肝機能障害が禁忌ではない！
ユリスは肝機能障害が禁忌ではありません。
一方で、ユリノームは禁忌に「肝機能障害患者」の記載があり、さらに警告にまで劇症肝炎等の重篤な肝障害に関する注意がされています。大きく異なる点ですね。
ユリスは国内第3相長期投与試験において安全性が確認されています。
長期投与試験(010試験)における肝関連の有害事象の発現状況は6.7%(22/330例)であり、認められた事象は、ALT増加3.3%(11/330例)、AST増加2.7%(9/330例)、γ-GTP増加2.7%(9/330例)、血中ビリルビン増加0.6%(2/330例)、尿中ウロビリノーゲン増加0.3%(1/330例)、脂肪肝0.3%(1/330例)であった。 重篤な有害事象はなく、重症度が高度であった事象は、本剤1mg群の1例(ALT増加)であり、その他はいずれも軽度又は中等度であった。
ユリス錠、審議報告書
でも、肝機能障害の方は慎重に投与する！
類似薬ユリノームで重篤な肝障害が報告されているからです。
また、ユリスは国内の臨床試験において、重篤な肝疾患のある患者（AST、ALTが100を超える）への使用経験もないので、慎重に投与することが求められています。
9.3 肝機能障害患者
慎重な経過観察を行うこと。他の尿酸排泄促進薬では重篤な肝障害が認められている。
なお、臨床試験では、重篤な肝疾患を有する患者、AST又はALT 100IU/L以上の患者は除外されている。ユリス錠、添付文書
一般的に劇症肝炎が起こる頻度はかなり低いです。今後使用量が増えた時の安全性はどうなのか？注視していく必要がありますね。
ユリノームは緊急安全性速報が発出されている！
2000年２月に緊急安全性速報が発出されました。
本剤との因果関係が否定できない劇症肝炎が8例報告されたからです。うち死亡例が6例でした。その後の調査（鳥居薬品）でも、2000〜2010年の期間に毎年20件程度の重篤な肝障害の報告がされています。（適正使用のお願い、ユリノーム錠をより安全にお使い頂くために）
その中で以下２点の注意喚起がされています。
- 少なくとも６ヶ月間は定期的な検査を実施する！
（肝機能障害が投与開始６ヶ月以内に起こることが多いからです） - 患者さんの状態を確認、自他覚症状に注意！
（食欲不振、悪心、嘔吐、全身倦怠感、眼球結膜黄染等）
ユリスも肝機能のチェック、モニタリングが必須！
投与中は肝機能のモニタリングが必須です。
現時点ではリスクが低いと考えられるものの、ユリノームに準じて定期的な肝機能チェックが求められています。
8.3 他の尿酸排泄促進薬において重篤な肝障害が報告されていることから、本剤投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
ユリス錠、添付文書
禁忌ではないにしても、ユリス投与中は肝機能の検査値だけでなく、食欲不振や倦怠感、黄疸の症状等モニタリングが必要ですね。
3)薬物代謝酵素の影響を受けにくい
ユリスはCYP2C9の代謝を受けにくい
3つ目のポイントです。
ユリスはグルグロン酸抱合と硫酸抱合によって代謝されます。CYP2C9でも代謝されるものの影響はわずかです。
一方で、ユリノームは主にCYP2C9で代謝されます。ここが違う点ですね。
併用注意薬：ユリスとユリノーム比較
それぞれの併用注意薬を比較すると以下のとおりです。
| ユリス | ユリノーム | |
| CYPを介するもの | なし | ワルファリン |
| 尿酸分泌↓ | ピラジナミド | ピラジナミド |
| 尿酸排泄↓ | サリチル酸製剤 | サリチル酸製剤 |
※ユリス、ユリノーム、添付文書参照
ユリノームはワルファリンと併用注意です。
ワルファリンの血中濃度を上昇させる恐れがあります。併用する場合には、PT-INRの確認や出血症状モニタリングの強化が必要です。
痛風、高尿酸血症の患者さんでワルファリンによる抗凝固療法を受けている場合には、ユリスの方が使いやすいですね。
ユリス錠の臨床における位置付けは？
1)尿酸排泄低下型に使用する
ユリスは尿酸の排泄が低下した痛風や高尿酸血症の治療に使用するのが基本です。
高尿酸血症は大きく３つに分類！
尿酸の産生量が増加した「尿酸産生過剰型」と尿酸の排泄が低下した「尿酸排泄低下型」、両者が混在した「混合型」です。
- 尿酸産生過剰型
- 尿酸排泄低下型
- 混合型
最近になって「腎外排泄低下型」が追加されました。消化管への排泄が低下した病型です（高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版）
病型に合わせて治療薬を選択する！
尿酸降下薬は以下のように病型に応じて使い分けるのが基本です。
- 尿酸産生過剰型…アロプリノール、フェブキソスタット等
- 尿酸排泄低下型…ユリス、ベンズブロマロン、プロベネシド等
病型に応じた使い分けは副作用を軽減できる！
副作用を防止する意味合いが強いです。
尿酸産生過剰型にユリスやユリノームなどを使用すると尿路結石のリスクが増加します。もともと多い尿酸排泄量をさらに増強してしまうからです。
一方で、尿酸排泄低下型にアロプリノールを使うと、活性代謝物であるオキシプリノールの血中濃度が上昇し副作用のリスクが高まります。プリン体骨格を有するオキシプリノールが尿酸と同じ経路で排泄されるからです。
病型に応じた薬剤の選択は、副作用の防止にもつながるわけですね。
腎機能障害患者に使いにくい！
十分な効果が期待できない可能性があります。
ユリス等の尿酸排泄促進薬は、腎臓の近位尿細管で作用するため、腎血流量の低下に伴って効果も減弱することが予想されるからです。
9.2.1 重度の腎機能障害患者
他剤での治療を考慮すること。本剤は腎近位尿細管において作用するため、腎機能障害の程度に応じて、有効性が減弱する可能性がある。特に、乏尿又は無尿の患者においては、有効性が期待できないことから、本剤の投与は避けること。ユリス錠、添付文書
eGFR30mL/min1.73m2未満または血清クレアチニン値2.0mg/dL以上の人には、尿酸生成阻害薬を使用することが推奨されています（高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン）
ただし、腎機能に合わせた投与量設計が欠かせません。特に腎排泄率の高いアロプリノールは注意ですね。
尿酸排泄低下型であっても、腎機能が悪い人には尿酸生成阻害薬を使用する
尿アルカリ化薬と併用して使う！
尿路結石の発現を防ぐためです。
ユリスはクエン酸カリウム・ナトリウム製剤との併用が基本です。尿酸は酸性条件下で非イオン化して結晶化しやすいので、尿のアルカリ化により尿路結石を予防する必要があります。併用薬のチェックも大切ですね。
また、水分補給を併せて行うことも勧められています。患者さんへの説明も忘れないようにしましょう。
8.2 本剤の薬理作用により特に投与初期に尿酸排泄量が増大することから、尿が酸性の場合には、患者に尿路結石及びこれに由来する血尿、腎仙痛等の症状を起こす可能性があるので、これを防止するため、水分の摂取による尿量の増加及び尿のアルカリ化をはかること。なお、この場合には、患者の酸・塩基平衡に注意すること。
ユリス錠、添付文書
尿路結石を伴う場合には、ユリスは使用できません。尿酸生成阻害薬が代替薬になります。
薬剤の選択において、まず病型が何かを評価するところから始めます。尿酸排泄低下型であれば、ユリスが選択肢に。次に、腎機能、尿路結石のリスク等を考慮して投与の可否を検討する流れです。（病型分類の方法はガイドライン等を参考に）
2)ユリノームよりも使いやすい
肝障害のリスクが低いし、CYPの影響も少ない！
先述したユリスのメリットですね。
肝障害がある人や副作用を懸念してユリノームの使用を見送っていたケースに有用性が高いと考えられます。（定期的な副作用のモニタリングは必須！）
CYPの相互作用が弱いのもいい点でした。ワルファリンとの併用も安全に行えますね。とにかく使い勝手が良さそうです。
有効性はユリノームと非劣性！
ユリスとユリノームは効果が同等であることが示されています。
- 対象者…20歳以上の痛風を含む高尿酸血症患者201例
［血清尿酸値：痛風7.0mg/dL以上、高尿酸血症8.0mg/dL以上（合併症あり）、9.0mg/dL以上（合併症なし）］ - ユリス２㎎、ユリノーム50mg（初期用量から開始、維持量）14週間投与
- 主要評価項目①…尿酸値のベースラインからの低下率（投与終了時）
- 結果①…ユリス群で45.92％、ユリノーム群で43.87％であった。
⇒尿酸値の低下率は非劣性でした。
副次評価項目である血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率も同じくらいです。
- 副次評価項目②…血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（投与終了時）
- 結果②…投与終了時では、ユリス群で86.27％、ベンズブロマロン群で83.67％
ユリスの有効性は既存のユリノームとほぼ同等です。安全性にも優れている（今の時点）ことを考えると、ユリノームの上位互換といえるかも知れません。
後発品がない分、ユリスの方がコストはかかるはずです。それ以外はユリノームに取って代わる製剤というイメージですね。
3)フェブキソスタットからの切り替えもOK
有効性は変わらない！ユリス vs フェブキソスタット
国内臨床試験の結果は以下のとおりです。
- 対象者…20歳以上の痛風を含む高尿酸血症患者203例
- ユリス２㎎、フェブキソスタット40mg（初期用量から開始、維持量）14週間投与
- 主要評価項目①…尿酸値のベースラインからの低下率（投与終了時）
- 結果①…ユリス群41.82％、フェブキソスタット群44.00％
→非劣性でした。血清尿酸値の低下率はほぼ変わりません。
同様に、副次評価項目である達成率も同等でした。
- 副次評価項目②…血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（投与終了時）
- 結果②…投与終了時では、ユリス群で84.8％、フェブキソスタット群で88.0％
ユリスの有効性は既存のフェブキソスタットと変わらないので、副作用出現時や効果不十分の際には切り替え候補として有力です。
心血管疾患のある人にも使いやすい！？
フェブキソスタットは心血管疾患を抱えた人には使いにくいです。少し前に話題になりましたね。
海外の臨床試験において、アロプリノールに比べて副次評価項目である心血管死の発現率が有意に高いとの報告があります。主要評価項目の複合心血管イベント発現率は非劣性でした。（CARES試験 N Engl J Med.2018 29;378:1200-1210.)
国内の添付文書も改訂、注意喚起がされました。下記です。
心血管疾患を有する痛風患者を対象とした海外臨床試験において、アロプリノール群に比較してフェブキソスタット群で心血管死の発現割合が高かったとの報告がある。本剤を投与する場合には心血管疾患の増悪や新たな発現に注意すること
フェブリク錠、添付文書
冠動脈疾患や脳卒中の既往など特に心血管イベントのリスクが高い人では、ユリスを選択するのもアリだと考えられます。
１日１回投与なので、服薬コンプライアンスも良好！
ユリスは１日１回投与の薬剤です。
フェブキソスタット（1日１回型）から切り替えても、服薬回数が増えることはありません。
一方で、他の尿酸生成阻害薬に変更する場合には投与回数が増えてしまいます。アロプリノールは１日２〜３回投与、トピロキソスタットは１日２回投与なので。
ユリスは1日1回型の製剤なので、服薬コンプライアンスの点でも優れています。ここもメリットですね。
現在は尿酸生成阻害薬が市場のシェアを占めている状況です。
薬剤の選択においては、高尿酸血症の病型や尿路結石のリスク、腎機能などを考慮して適応を考える必要がありますが、ユリスの登場により、尿酸排泄促進薬の巻き返しが起こるのではないかと期待しています。
まとめ
ユリス錠のポイントは以下のとおりです。
- 尿酸の再吸収を妨げる尿酸排泄促進薬、URAT1の選択性が高いのが特徴！
- 肝機能障害のリスクが低く、薬物代謝酵素CYPの影響も受けにくい！
- 尿酸排泄低下型に使用するのが基本、ユリノームやフェブキソスタットの代替薬としても有用！
今回は、ユリスの特徴について、同効薬ユリノームと比較しながら解説しました。
使い勝手が良い印象ですね。日々の処方監査や処方提案等に活用していただけたらうれしいです♪
