【潰瘍性大腸炎に適応追加】ジセレカ錠とゼツヤンツ錠の特徴を比較！

今回のテーマは

潰瘍性大腸炎に使えるJAK阻害薬！

ジセレカ錠とゼルヤンツ錠の特徴について

まとめたので共有したいと思います。

ジセレカとゼルヤンツの基本情報

まずは基本情報の比較から。押さえておきたい項目は以下のとおりです。重要だと思われる箇所ににマーカーを引いています。

	ジセレカ	ゼルヤンツ
発売	2020年11月	2013年7月
規格	100mg・200mg	5mg
一般名	フィルゴチニブマレイン酸塩	トファシチニブクエン酸塩
作用機序	JAK阻害剤 （JAK1選択的）	JAK阻害剤 （JAK1とJAK3に選択性が高い）
適応	①潰瘍性大腸炎 ②関節リウマチ	①潰瘍性大腸炎 ②関節リウマチ
用法	1日1回	1日2回
用量	①200mg×1 （維持療法100mgに減量可） ②200mg×1 （100mgに減量可）	①10mg×2 （維持療法※は5mg×2） ※効果減弱、難治例は10mgに増量可 ②5mg×2
禁忌	・過敏症の既往歴のある患者 ・重篤な感染症の患者 ・活動性結核の患者 ・末期腎不全患者 ・重度の肝機能障害を有する患者 ・好中球数が1000/mm3未満の患者 ・リンパ球数が500/mm3未満の患者 ・ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者 ・妊婦又は妊娠している可能性のある女性	・過敏症の既往歴のある患者 ・重篤な感染症の患者 ・活動性結核の患者 ・重度の肝機能障害を有する患者 ・好中球数が500/mm3未満の患者 ・リンパ球数が500/mm3未満の患者 ・ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者 ・妊婦又は妊娠している可能性のある女性
腎機能障害時の対応	・末期腎不全…禁忌 ・重度…減量 ・中等度…減量	・重度…減量 ・中等度…減量
肝機能障害時の対応	・重度…禁忌	・重度…禁忌 ・中等度…減量
相互作用	なし CES1 CES2 ※カルボキシルエステラーゼ	多数あり CYP3A4（主） CYP2C19（一部）

ジセレカとゼルヤンツの特徴について、

押さえておきたいポイントは全部で7つです。

順番に見ていきましょう。

ジセレカとゼルヤンツの作用機序

まずは一つ目のポイント、作用機序について。

ここは共通点！

どちらもヤヌスキナーゼ（Janus kinase：JAK）阻害薬です

JAKとは？

JAKはサイトカイン受容体の結合タンパク質（チロシンキナーゼの一種）で、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2の4種類に分類されます。以下のように、サイトカイン受容体ごとにJAKの組み合わせが異なります。

JAKはサイトカイン（IL-1やIL-6、TNF-α、EPO、GM-CSF等）の刺激をSTAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）のリン酸化を介して、核内へ伝える（遺伝子の転写、活性化→炎症性サイトカインの生成促進）のが役割です。

JAK阻害薬の作用機序は？

以下のように、JAKに結合し、STATのリン酸化を妨げることにより、サイトカインによる刺激の伝達を阻害します（抗炎症、免疫抑制作用）

ジセレカとゼルヤンツ、選択性の違いは？

両薬剤は選択性に違いがあります。

・ジセレカ…JAK1（選択的）
・ゼルヤンツ…JAK1、JAK3（選択的）

ジセレカはJAK1選択的阻害薬です。名前は「JAK」と「selective」からJYSELECAとネーミングされました。JAK1への選択性が高く、JAK2の阻害活性が低いのが特徴です。

生化学的試験において、JAK ファミリー（JAK1、JAK2、JAK3 及び TYK2）に対するフィルゴチニブ及び GS-829845 の阻害活性について検討した。フィルゴチニブの50%阻害濃度［IC50（平均値）］は、それぞれ 10〜53nmol/L、28〜70nmol/L、311〜810nmol/L 及び 116〜177nmol/L であった。

・サイトカイン及び成長因子刺激全血アッセイにおいて、JAK1に対してJAK2の 14.1倍の阻害活性を示した（in vitro）

ジセレカ錠　インタビューフォーム

一方で、ゼルヤンツはJAK ファミリーに高い選択性を示します。特にJAK1とJAK3に選択性が高いです。また、高用量ではJAK2の阻害により、エリスロポエチン（EPO）などへの影響が出る可能性が指摘されています。

トファシチニブの JAK1、JAK2、JAK3 及び TyK2 に対する IC50 は、それぞれ 3.2 nmol/L、 4.1 nmol/L、1.6 nmol/L 及び 34 nmol/L で、JAK ファミリー以外のその他のキナーゼと比較して高い選択性を示した。

トファシチニブは、JAK ファミリーに高い選択性を示す阻害薬であり、JAK1、JAK2、JAK3 を阻害し、TyK2 も軽度に阻害する。細胞内では 2 分子の JAK が介在してシグナル伝達が行われ が、トファシチニブは特に JAK1 又は JAK3 に会合するヘテロ二量体受容体によるシグナル伝達を低濃度で阻害する。より高用量では、JAK2ホモ二量体シグナル伝達の抑制を介したエリスロポエチンのシグナル伝達の抑制が生じる可能性がある。

ゼルヤンツ錠　インタビューフォーム

この違いから考えると、ジセレカはGM-CSF、EPO等の造血因子への影響が少なく、骨髄抑制の副作用が起こりにくいのかも知れません。

ジセレカとゼルヤンツの適応

続いて2つ目のポイント、適応について。

ここも共通点！

どちらも、関節リウマチの治療薬として承認、しばらくしてから潰瘍性大腸炎の適応が追加になりました。

ジセレカとゼルヤンツの臨床の位置付け

続いて3つ目のポイント、UCにおける臨床の位置付けについて。

こちらも共通点です！

	ジセレカ	ゼルヤンツ
病期	寛解導入と維持療法	寛解導入と維持療法
重症度	中等症〜重症	中等症〜重症
選択基準	既存薬で効果不十分の時	既存薬で効果不十分の時

ポイントを順に見ていきましょう。

病期

潰瘍性大腸炎は症状がある「活動期」と症状が落ち着いている「寛解期」を繰り返す疾患です。

ジセレカとゼルヤンツは寛解導入（活動期の炎症や症状を抑え寛解期へ移行させる）と維持療法（症状や炎症が和らいだ状態を保つ）に適応があります。

ちなみに最近発売されたカログラ錠は寛解導入のみの適応です。維持療法には使えません。

重症度

ジセレカとゼルヤンツはどちらも中等症から重症の病態に用います。基準は以下のとおりです。

選択順序

ジセレカとゼルヤンツはどちらも既存治療で効果が不十分な場合に用います。寛解導入でまず用いる薬剤はステロイドです。JAK阻害薬はステロイド難治例に推奨されています。

でも、電子添文を見ると両薬剤で違いがあります。

ジセレカの方は生物製剤の記載がありません。

ジセレカはなぜ、先行投与薬に生物製剤の記載がないのか？

生物学的製剤（TNFα阻害剤又はベドリズマブ）を過去に使用した患者を対象とした（コホートB）試験で、10週時に寛解を達成した被験者の割合でプラセボに対して有意差が認められなかったからです。電子添文にも以下の記載があります。

（効能又は効果に関連する注意）

本剤は生物製剤で効果不十分又は不耐容な潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解導入試験において、主要評価項目である投与 10週時に寛解を達成した被験者の割合で、プラセボ群との有意差が認められていないことから、「17.臨床成績」の項の内容を十分理解した上で、適応患者を選択すること。

ジセレカ錠　電子添文

ジセレカは生物製剤で効果不十分の時に使えないのか？

使用できます。禁忌ではないし、有効性自体は期待できるからです。有意差が認められなかった理由として審議結果報告書に以下の記載があります。

この要因について、コホートBは、内視鏡サブスコアが 3 以上の患者の割合が 77.8%、及び 2 剤の生物学的製剤に治療抵抗性の患者の割合が 43.1%と難治性の患者の割合が高い集団であったため、事前の仮定より全体的に有効性が低くなったとの申請者の説明は理解できる。導入期コホート B では、主要評価項目についてプラセボ群 Non- dual refractory 除外集団に対する本薬 200 mg 群の優越性は示されなかったものの、点推定値は本薬 200 mg 群の方が高く、10週時のMCS 改善の割合は本薬 200 mg 群の方がプラセボ群より高い傾向があり、一定の治療反応が認められていること、コホート B を含め、10 週時に治療反応が認められ維持期 に移行した集団において、本薬の維持期の有効性が検証されたことを踏まえると、生物学的製剤の治療歴がある患者においても、本薬の改善効果は期待でき、本薬を投与する意義はある。

ジセレカ錠　審議結果報告書

ジセレカとゼルヤンツの投与方法

続いて4つ目のポイント、投与方法について。

ここは大きく異なります。

ポイントは2つです。

①ジセレカの方が服薬負担が少ない

1日1回投与だからです（フィルゴチニブ及びGS-829845の平均最終半減期はそれぞれ約7h及び19h）。一方で、ゼルヤンツ（半減期は約3h）は1日2回投与です。服薬アドヒアランスの点では、ジセレカに劣ります。

②ジセレカは寛解導入と維持療法の用量が同じ

どちらも200mgです。維持療法では100mgに減量した場合でも有効性が認められており、症状に応じて減量可となっています。

一方でゼルヤンツは減量（5mgを1日2回）が基本です。効果が減弱した場合やTNF阻害剤が無効であった患者さんでは増量（10mgを1日2回）できます。

なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害剤無効例等）では、1回10mgを1日2回投与することができる。

ゼルヤンツ錠　電子添文

ジセレカとゼルヤンツの腎機能障害患者への対応

続いて5つ目のポイント、腎機能障害患者への投与について。

ここも相違があります！

ポイントは2つです。

①ジセレカは禁忌の設定があります

尿中排泄率が87%（未変化体＋活性代謝物）と高く、血中濃度上昇により副作用の発現リスクが高いからです。臨床試験で除外されており有効性、安全性も検討されていません。

末期腎不全患者（eGFR<15mL/min/1.73m²）

投与しないこと。末期腎不全患者は臨床試験で除外されている。 腎機能が正常な患者に比べ、フィルゴチニブの主要代謝物であるGS-829845の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある

ジセレカ錠　電子添文

②どちらも減量基準があります

ジセレカは2パターン。

『 15≦eGFR<30（mL/min/1.73m²） 』と『 30≦eGFR<60（mL/min/1.73m²） 』で区別し、どちらも100mgに減量しますが、前者の場合は投与自体が適切かどうか検討する必要があります。

ゼルヤンツも2パターンです。目安は重度腎機能障害で『eGFR<30（mL/min）』と中等度腎機能障害で『30≦eGFR<60（mL/min）』になります。いずれにおいても1段階の減量が必要です。具体的には1回量が10mgの場合は5mgに、1回量が5mgの場合は投与回数を1回に減らします。

ジセレカと単位が異なりますが、薬物投与設計は個々のGFR（糸球体ろ過量）から求めるため、標準体型の補正（1.73m²）を外した数値で判断するのが正しいやり方です。ジセレカは標準体型の人であれば問題ないですが、体格が大きい人では過小投与（不要な減量）に、体格が小さい人では過量投与（減量が必要なのに通常量を投与）につながる可能性があると考えられます。

eGFRの使い方は下記に詳しくまとめているのでご覧いただけたら幸いです。

ジセレカとゼルヤンツの肝機能障害患者への対応

続いて6つ目のポイント、肝機能障害患者への投与について。

こちらも異なります！

ポイントは2つです。

①どちらも重度肝機能障害のある方は禁忌！

ここは共通点。ジセレカとゼルヤンツは重度肝機能障害の方には投与できません。AUC増加により副作用発現の可能性が高まるからです。Child-Pugh分類Cに該当する人は臨床試験において除外されており、有効性と安全性が検討されていません。

（重度の肝機能障害患者）

投与しないこと。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者は臨床試験で除外されている。肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある

ジセレカ錠　電子添文

（重度の肝機能障害患者）

投与しないこと。国内外で実施された臨床試験において重度の肝機能障害を有する患者は除外されている。また、中等度又は軽度の肝機能障害を有する患者に投与した場合に本剤の曝露量が増加するとの臨床試験成績があり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

ゼルヤンツ錠　電子添文

②ゼルヤンツは減量基準の設定があります

中等度肝機能障害のある方では、一回量を減らし、不可能なら投与回数を減らす対応が必要です。中等度以上の腎機能障害時と同様の対応ですね。

（用法及び用量に関連する注意）

中等度の肝機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者には、減量し（1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。）、本剤を慎重に投与すること

ゼルヤンツ錠　電子添文

ジセレカとゼルヤンツの相互作用

最後に7つ目のポイント、相互作用について。

ここは大きく異なる点です！

ジセレカは薬物代謝酵素の影響を受けず併用禁忌、注意薬の記載がありません。ここは魅力ですね。主にカルボキシルエステラーゼで代謝されます。

（代謝）フィルゴチニブを経口投与したとき、フィルゴチニブは大部分が代謝され、未変化体として投与量の約9.4%及び4.5%がそれぞれ尿及び糞中に回収された。フィルゴチニブは主としてCES2により代謝され、程度は低いがCES1によっても代謝される。

ジセレカ錠　電子添文

一方で、ゼルヤンツは併用薬のチェックが欠かせません。CYP3A4、CYP2C9の基質であり、併用禁忌はないものの上記のように併用注意の記載が多数あるからです。

（代謝部位及び代謝経路）トファシチニブのクリアランスの機序に対する代謝経路の寄与は、未変化体の肝代謝が約 70%、 腎排泄が 30%である。主に薬物代謝酵素チトクロム P450（CYP）3A4 を介して代謝され、CYP2C19 によってもわずかに代謝されると考えられる。

ゼルヤンツ錠　インタビューフォーム

ゼルヤンツは併用に際して以下の対応が必要になります。

相互作用に注目すると、ジセレカの方が使い勝手が良いと思います。

まとめ

今回は潰瘍性大腸炎に使えるJAK阻害薬、ジセレカとゼルヤンツの特徴を比較しました。

本記事のポイント！

相違点に注目するとジセレカの方が使いやすいと思います。

1日1回の投与回数は服薬アドヒアランスの点で魅力だし、あと相互作用がないのも嬉しいですよね。