今回のテーマはJAK阻害薬！
気がついたら経口薬が6種類に増え、最近では外用薬まで登場しているではないですか。たしかに近頃、ちらほらと見かける機会が増えましたね。
私は正直いって、このあたりの薬がよくわかってないです。日常業務でほぼ扱わないので…。薬剤師だからといって全ての薬を網羅してるわけではないですよね（言い訳）
「リウマチの患者さんが飲んでいる」
「免疫抑制作用がある？」
くらいの知識しかありません。少なすぎ…(^_^;)
なので、処方箋で見かけると軽いパニックを起こします。
- なんで飲んでるの？
- 用量は合ってるの？
- 相互作用とか大丈夫？
- 入院中も飲んでいいの？
- 何に気をつけたらいいの？
頭の中はハテナだらけ！そこで、勉強がてら知識を整理しました。
JAK阻害薬に馴染みのない薬剤師が最低限押さえておきたい特徴と処方監査のポイントを共有したいと思います。処方を見た時に慌てなくても済む程度の内容ですので、あらかじめご了承下さいね。
それでは見ていきましょう。
JAK阻害薬の基本情報
まずはJAK阻害薬の基本から。
JAK阻害薬の種類
現在国内で使用できるJAK阻害薬は全部で7種類あります。
最近、立て続けに販売されているんですね。一般名はややこしいけど、◯◯チニブという部分が共通です。まずは、商品名を覚えておきましょう。
JAK阻害薬の作用機序
続いて作用機序！
言葉で説明するより図を見た方がわかりやすいです。
JAKはヤヌスキナーゼ（Janus kinase）の略で、チロシンキナーゼの1種です。図のように、4種類（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）に分類されます。
どのような働きがあるのか？STAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）を介して、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6、エリスロポエチンなど）の刺激を核内へ伝えるのが役割です。
JAK阻害薬はJAKに結合し、JAK-STAT伝達経路を妨げます。これにより、炎症性サイトカインが引き起こす過剰な免疫応答を抑制するわけです。
JAK阻害薬と生物学的製剤の比較
JAK阻害薬の特性は何か？生物学的製剤との違いを比べるとわかりやすいです。
たとえば、関節リウマチには以下の生物学的製剤が使用されます。
- レミケード（インフリキシマブ）
- エンブレル（エタネルセプト）
- ヒュミラ（アダリムマブ）
- シンポニー（ゴリムマブ）
- シムジア（セルトリズマブペゴル）
- アクテムラ（トシリズマブ）
- ケブザラ（サリルマブ）
押さえておきたいポイントは大きく3つです。
- 経口薬 vs 注射薬
- 細胞内 vs 細胞外
- 非選択性 vs 選択性
①経口薬はJAK阻害薬の強みですね。簡便に投与できます。注射による侵襲がなく、（自己注射の場合）手技の理解も不要です。②作用点が違います。JAK阻害薬は低分子であり、細胞内へ移行して効果を発揮します。一方で、生物学的製剤は高分子です。刺激を伝えるサイトカインを細胞外でブロックします。
③作用機序の図からもわかるように、JAK阻害薬は複数のサイトカインの働きを非選択的に調整します。TNF、IL、エリスロポエチン、トロンボポエチンなど。一方で、生物学的製剤はモノクローナル抗体であり、特定のサイトカインに選択的に作用します。
違いは、ざっとこんな感じです。
JAK阻害薬：投与前のチェック
JAK阻害薬の処方は増えていますが、誰にでも使えるわけではありません。専門医が必要性と許容性を吟味して適切な管理のもと用いる薬だからです。
投与前の注意事項が警告にあります。真っ赤な文字で長々と書いており、読む気が失せるので、最後までしっかりと読んでいない人も多いのではないでしょうか。要約すると下記2つのリスクについて書いてあります。
- 感染症（結核や肺炎、敗血症、ウイルス感染等）や悪性腫瘍発現のリスクがある
→患者説明が必要、有益性が上回る場合のみ投与 - 結核の発症、既感染者における症状の顕在化及び悪化
→結核の有無を確認（十分な問診及び胸部X線検査、インターフェロンγ遊離試験、ツベルクリン反応検査等で）
どちらも免疫抑制作用に起因するリスクになります。ちなみに外用剤であるコレクチム記載がありません。局所作用でありリスクが低いためですね。
JAK阻害薬の注意すべき副作用
JAK阻害薬はどのような副作用に気をつければいいのか？医薬品リスク管理計画書（RMP）には、以下の記載があります。
- 重篤な感染症（結核、肺炎、ニューモシスチス肺炎、敗血症、日和見感染症を含む）
- 帯状疱疹
- 好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少
- 肝機能障害
- B型肝炎ウイルスの再活性化
- 消化管穿孔
- 間質性肺疾患
- 静脈血栓塞栓症
※ゼルヤンツ、ジセレカ、リンヴォック、オルミエントは共通
※スマイラフは静脈血栓塞栓症の記載なし
※ジャカビは・骨髄抑制・感染症・結核 ・肝機能障害患者における使用 ・腎機能障害患者における使用・肝機能障害・出血性事象・間質性肺疾患・心不全
薬剤師としてどう関わればいいのか？ポイントは大きく3つあると思います。
まず①感染症の発現に注意が必要です。警告にあるとおりですね。発熱や倦怠感、持続する咳など前駆症状の説明・フォローが求められます。特に帯状疱疹は頻度が高いようです。
また、②検査値のチェックも欠かせません。骨髄機能や肝機能など。投与前と投与中において定期的に確認する必要があります。
それから③消化管穿孔、間質性肺疾患、静脈血栓塞栓症など。イメージしにくい副作用ですが、要注意です。入院経緯と服薬歴から、薬剤性を疑えるかどうかは重要だと思いました。
ここまでは、経口JAK阻害薬、全体にいえることです。
JAK阻害薬：処方監査のポイント
ここからは、個別の特徴を見ていきましょう。処方監査のポイントを順に読み進めていくと、各薬剤の特徴（違い）がぼんやり見えてきます。チェック項目は全部で6つです。
STEP1…適応
まずは適応の確認です。
| ゼルヤンツ |
①既存治療で効果不十分な関節リウマチ |
|---|---|
| オルミエント |
①既存治療で効果不十分な下記疾患な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む） |
| スマイラフ | 既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む） |
| リンヴォック | 既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む） |
| ジセレカ | 既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む） |
| ジャカビ |
骨髄線維症、真性多血症（既存治療が効果不十分又は不適当な場合に限る） |
ポイントは2つです。
①基本的に関節リウマチに使える薬（ジャカビは除く）ですね。2つ目の適応として、ゼルヤンツは潰瘍性大腸炎（UC）に、オルミエントはアトピー性皮膚炎（AD）に使えます。さらに、3つ目の適応として、SARS-CoV-2による肺炎が追加されました。
また、②JAK阻害薬は第一選択ではありません。既存治療で効果が不十分な場合という文言がくっついていることから明らかです（SARS-CoV-2は記載なし）。
たとえば、RAの場合はメトトレキサートが効果不十分な場合に併用または切り替えで使います。
・過去の治療において、メトトレキサート（MTX）8mg/週を超える用量を3ヶ月以上継続投与してもコントロール不良の関節リウマチ患者
全例市販後調査のためのフィルゴチニブ使用ガイド、日本リウマチ学会 ※他のJAK阻害薬も同内容
・現時点において安全性の観点からMTXを投与できない患者（感染症リスクの高い患者、腎機能障害・間質性肺炎のためMTXを投与できない患者など）は原則として対象としないことが望ましい
過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。
各添付文書
UCとADも同様です。
潰瘍性大腸炎
ゼルヤンツ添付文書
過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。
アトピー性皮膚炎
オルミエント添付文書
ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること。
まとめると、スマイラフ以降のJAK阻害薬はRAのみ適応、ゼルヤンツはUC、オルミエントはADにも使えます。条件として既存治療がうまくいかない時です。SARS-CoV-2はどのような位置付けになるのか注視していきたいと思います。
STEP2…禁忌
続いて、禁忌に該当しないかを確認します。項目は大きく5つです。
- 重篤な感染症、活動性結核
- 好中球数500/mm3未満、リンパ球数が500/mm3未満、ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
- 過敏症の既往
- 腎機能・肝機能によって禁忌の薬剤あり
※ゼルヤンツ、オルミエント、スマイラフは共通
※ジセレカとリンヴォック…好中球数1000/mm3未満
※ジャカビは③と④のみ
※SARS-CoV-2による肺炎は別途設定あり
繰り返しになりますが、JAK阻害薬は①免疫抑制により感染症を悪化させる恐れがあります。受診・入院経緯等を確認の上、該当するなら中止の可否を主治医に相談しましょう。
また、JAK阻害薬は②骨髄抑制を起こします。GM-CSFやEPO、TPO等のシグナル伝達を妨げるからです。上記のように薬剤によって基準が異なる（ジセレカとリンヴォックは厳しい）ので注意が必要ですね。
それから③動物実験で催奇形性の報告があります。④過敏症の既往確認は当たり前ですね。⑤腎機能と肝機能については後述します。
STEP3…用法用量
続いて、飲み方が適切なのか？投与方法の確認です。
| ゼルヤンツ |
RA：5mg×2 |
|---|---|
| オルミエント |
RA・AD：4mg×1（適宜2mgに減量） |
| スマイラフ |
150mg×1食後（適宜100mgに減量） |
| リンヴォック |
15mg×1（適宜7.5mgに減量） |
| ジセレカ |
200mg×1（適宜100mgに減量） |
| ジャカビ |
5mg～25mg×2（真性多血症は10mgから開始） |
押さえておきたいのは3点です。
①ゼルヤンツは適応ごとに用法が異なります。RA≦UCですね。また、ゼルヤンツとジャカビは1日2回服用です。一方で②オルミエント以降の製剤は1日1回、服薬アドヒアランスの悪い人に向いています。
それから③スマイラフは食事の影響がある点は盲点ではないでしょうか。以下のように、食後投与の方が吸収が良く、空腹時に飲むと効果減弱が懸念されます。
日本人健康成人（18例）にペフィシチニブ150mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に比べ食後投与ではCmaxは56.4％、AUClastは36.8％増加した
スマイラフ添付文書
STEP4…腎機能
JAK阻害薬の一部は腎機能のチェックが欠かせません。数値によって投与量を減量したり、禁忌になる場合があるからです。
リンヴォックとスマイラフは腎機能に合わせた用量調節が不要です。腎不全の方には使いやすいですね。尿中排泄率はいずれも30％未満です（リン…24%、スマ…12.5〜16.8％）
一方で、オルミエントとジセレカは禁忌の設定があります。eGFRのチェックが欠かせません（オル…未変化体69%、ジセ…約87%が未変化体＋活性代謝物）
- オルミエント…△減量：中等度、×禁忌：重度
- ジセレカ…△減量：中等度又は重度、×禁忌：末期腎不全（eGFR＜15）
それから、ゼルヤンツとジャカビは腎機能によって減量を考慮します（ゼル…未変化体30%、ジャ…未変化体1%未満だが、活性代謝物のAUC上昇）
- ゼルヤンツ…△減量：中等度又は重度
- ジャカビ…△減量を考慮：腎機能障害
こうしてみると、薬剤ごとに対応が異なり煩雑な印象がありますね。ややこしい…。
STEP5…肝機能
腎機能と同様に、JAK阻害薬の一部は肝機能の程度によって減量や禁忌の設定があります。
オルミエントとリンヴォックが使いやすそうですね。禁忌と減量の記載はありません。ただし、重度の方は臨床試験行っていない点は留意しておきましょう。一方で、その他の薬剤の対応は以下のとおりです。
- ゼルヤンツ…△減量：中等度、×禁忌：重度
- スマイラフ…△減量：中等度、×禁忌：重度
- ジセレカ…×禁忌：重度
- ジャカビ…△減量を考慮：肝機能障害
各添付文書より
ゼルヤンツとスマイラフは中等度（Child-Pugh分類 B）で減量、重度（Child-Pugh分類 C）で禁忌（ジセレカも）です。
ジャカビは禁忌ではありませんが、減量基準が広く設定されています。軽度肝機能障害（Child-Pugh分類 A）以上でAUCの上昇や半減期の延長が見られるからです（添付文書参照）
こうしてみると、薬剤ごとに基準が異なり煩雑ですね。オルミエントとリンヴォック以外はChild-Pugh分類による肝機能の評価が欠かせません。
STEP6…相互作用
最後に相互作用の確認！
JAK阻害薬はCYPやP糖タンパクの基質になります。いずれも併用禁忌薬はありませんが、一部の薬剤で併用注意の記載がある点は押さえておきたいです。
スマイラフとジセレカは併用注意薬がありません。使い勝手が良い印象ですね。一方で、その他の薬剤は薬物代謝酵素やトランスポーターによる相互作用があります。以下のとおりです。
|
ゼルヤンツ |
・CYP3A4阻害剤（マクロライド系抗生物質、ノルフロキサシン等、アゾール系抗真菌剤、カルシウム拮抗剤、アミオダロン、シメチジン、フルボキサミン、抗HIV剤、抗ウイルス剤、グレープフルーツ |
|---|---|
| オルミエント |
OAT3（プロベネシドのみ） |
| リンヴォック |
・CYP3Aを強く阻害する薬剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等） |
| ジャカビ |
・強力なCYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等） |
※各添付文書を参照
特にゼルヤンツとジャカビは多いですね。併用薬のチェックが漏れないように気をつけなければなりません。それにリンヴォック、オルミエントが続きます。こうしてみると、またしても薬剤ごとにまちまちです。本当にややこしい…。
まとめ
今回は、経口JAK阻害薬の特徴と処方監査のポイントについてまとめました。
【JAK阻害薬は処方監査を強化すべき！】
記事を書きながら、改めてそう思いました。
上述のように免疫抑制作用に起因するリスクとベネフィットを十分に考えて処方すべき薬剤であるだけでなく、安全に使用するための確認項目や内容も薬剤ごとに異なるからです。
たとえば、◯◯という薬は腎機能によって投与量が変わるとか、△△は肝機能障害があると使えないとか、□□は併用注意薬が多いとか…。
薬剤ごとに丁寧な確認作業が求められます。
もちろん全部を覚える必要はありません。頻繁に遭遇しないので。でも、大まかな特徴と処方監査のポイントを頭の片隅においておくと、処方を見かけた時には慌てずに対処できると思います♪
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