今回のテーマはゼポジアカプセル！一般名はオザニモド塩酸塩、潰瘍性大腸炎の治療薬です。S1P受容体調節剤という新しい機序を有します。どのような特徴があるのか？従来薬との比較を加えながらまとめたので共有します。
ゼポジアカプセルの基本情報
| 製品名 | ゼポジアカプセル |
|---|---|
| 発売 | 未発売（2024年12月27日承認） |
| 一般名 | オザニモド塩酸塩 |
| 規格 | スターターパック、カプセル0.92mg |
| 作用機序 | スフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節剤 |
| 適応 | 中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療 （既存治療で効果不 十分な場合に限る） |
| 用法用量 | 通常、成人にはオザニモドとして1〜4日目は0.23mg、5〜7 日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与する |
| 禁忌 | ①過敏症の既往歴のある患者 ②活動性の感染症を有する患者 ③本剤の投与開始前6ヵ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、入院を要する非代償 性心不全、NYHA分類III度又はIV度の心不全を発症した患者 ④モビッツII型第2度房室ブロック、第3度房室ブロッ ク又は洞不全症候群の既往歴又は合併症のある患者（ペースメーカー使用患者を除く） ⑤重度かつ未治療の睡眠時無呼吸のある患者⑥重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者 ⑦妊婦又は妊娠している可能性のある女性 ⑧生ワクチンを接種しないこと |
| 薬価 | 未収載 |
ここからはゼポジアの特徴を見ていきます。
大きく6つです。
- 適応
- 作用機序
- 投与方法
- 相互作用
- 注意すべき副作用
- 臨床の位置付け（カログラと比較）
ゼポジアカプセルの適応
中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療
（既存治療で効果不十分な場合に限る）
ポイント①
重症度
- 重症：1）および 2）に加えて、全身症状である 3）または 4）のいずれかを満たし、かつ6項目のうち4項目以上を満たす
- 軽症：6項目すべてを満たす
- 中等症：重症と軽症の中間にあたる
症状の強さ（重症度）によって選択する薬剤が異なります。参考までに、コレチメントは軽症から中等症、カログラ錠は中等症、生物学的製剤（エンタイビオ、オンボー、ステラーラ）は中等症から重症の場合に用いる薬剤です。
ポイント②
既存治療の有無
初回治療では使用できません。既存の治療薬で効果不十分な場合の選択肢です。潰瘍性大腸炎の治療は5-ASA（5-アミノサリチル酸）製剤で始め、効果が不十分な場合や再燃時にはステロイドを開始するのが一般的です。ゼポジアは既存の治療薬（5-ASA製剤の後やステロイド投与前後）で効果が得られない時に使用します。特にステロイドの前に選択できるのがポイントですね。
①5-ASA製剤が効果不十分ゼポジア開始（ステロイドの前に使用OK）
②5-ASA製剤が効果不十分ステロイド開始ゼポジア開始
生物学的製剤が無効であった場合はどうか？基本的には使わないと考えられます。より強力な免疫抑制剤や他の生物学的製剤が選択肢になるからです。
ポイント③
病期
潰瘍性大腸炎は活動期（症状・炎症がある）と寛解期（症状・炎症が落ち着いている）抑える）を繰り返す疾患です。ゼポジアは、「活動期の寛解導入」と「寛解期の維持療法」のちらにも用います。一方で、ステロイドは寛解導入に用いる薬剤であり、副作用の懸念から維持療法には推奨されていません。
潰瘍性大腸炎治療薬：適応となる病期
| 分類・製剤 | 寛解導入 | 維持療法 |
|---|---|---|
| アミノサリチル酸製剤（5-ASA） | ||
| 副腎皮質ホルモン | ||
| 免疫調節剤（チオプリン） | ||
| α4インテグリン阻害薬 | ||
| 抗α4β7インテグリン抗体 | ||
| 抗TNF-α抗体 | ||
| 抗IL-12/23p40抗体 | ||
| JAK阻害薬 | ||
| 免疫抑制剤（タクロリムス、シクロスポリン等） |
ゼポジアカプセルの作用機序
スフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節剤
ゼポジアは新しい機序の薬です。炎症を惹起するリンパ球をリンパ組織内に滞留させることにより、大腸組織への遊走を妨げます（抗炎症作用）。詳しい機序はS1P受容体の機能低下（内在化）を誘導し、リンパ球がリンパ組織と血管内のS1P濃度勾配を感知できなくなって、遊走を妨げるとのこと。「S1P濃度勾配を感知」という部分が、私には難解です…。
ところで、リンパ球の遊走を制御する点は、エンタイビオやカログラなどインテグリン阻害薬と似ています。違いは何か？というと、作用点です。ゼポジアの方が上流で効きます。以下のように、血液中への遊走を阻害するのがゼポジア、血液中にあるリンパ球が組織へ遊走するのを妨げるのがインテグリン阻害薬という理解ですね。
ここでゼポジアが効く（リンパ球を血管内へ遊走させない）
ここでカログラとエンタイビオが効く（リンパ球を大腸粘膜へ遊走させない）
どちらも、リンパ球表面にあるインテグリン（細胞接着分子）に結合し、リンパ球が血管内皮細胞と接着するのを妨げて、炎症部位への遊走、浸潤を阻害します（抗炎症作用）
ゼポジアカプセルの投与方法
- 1日1回
- 段階的にドーズアップ
- 肝機能障害は隔日投与
- 飲み忘れ時の対応が煩雑
ポイント①
投与方法が簡便、服薬負担が少ない
ゼポジアの投与方法は1回1カプセル・1日1回であり、服薬アドヒアランスに優れています。カプセルも小さく（4号サイズ：全長約14mm外径約5mm）、服薬負担が少ないのが強みです。参考までにカログラの投与方法は1回4錠・1日3回、しかも錠剤がそこそこ大きく（長径約17.0mm短径約7.5mm厚さ約5.9mm）、患者さんの服薬負担が大きいのが難点ですよね。
ポイント②
スターターパック
ゼポジアは段階的に増量します。1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgです。一見、煩雑な印象を持ちますが、低用量（0.23mg、0.46mg）の規格が用意されており、1回1カプセルであることは変わりません。7日目までのカプセルを梱包したスターターパックがあり、服薬アドヒアランスにも配慮されています。
- なぜ、ゼポジアは段階的にドーズアップするのか？
-
心疾患に関連する有害事象のリスクを低減するためです。心筋細胞、心臓血管内皮細胞、血管平滑筋細胞にはS1P1受容体が発現しており、ゼポジアの投与により、心拍数への作用が減弱します。
海外の第1相臨床試験において、低用量から開始、0.92mgまで漸増した群は開始量0.92mgから始めた群に比べて、心拍数の低下が軽減したことが示されています。
ポイント③
肝障害時：隔日投与の設定あり
ゼポジアは軽度から中等度の肝障害患者では投与しないことが望ましく、投与する場合には減量しなければなりません。臨床試験において肝機能障害に関する有害事象の発現割合がプラセボ群に比べて高い傾向が認められているからです。具体的な減量方法は、スターターパック服用終了後に0.92mgを1日おきに飲むかたちです。
ゼポジアは重度の肝機能障害がある方には禁忌です。
- ゼポジア、減量基準の根拠は？
-
ゼポジアは肝機能障害（軽度から中等度）のある方に投与する場合、1回量は変わらずに48時間ごとの投与方法になります。なぜ半量なのか？臨床試験における薬物動態の解析から、プラセボ群に比べて、8日投与時のAUC（活性代謝物含む）が軽度または中等度の肝機能障害患者では、正常者に比べて1.4〜2.3倍であったからです。暴露量の上昇を抑えるために、半分量（隔日投与）の設定になります。
ゼポジアカプセル インタビューフォーム
ポイント④
休薬・飲み忘れ時の対応
まず、当日中に飲み忘れに気づいた時はセーフ、すぐに服用します。一方で、翌日に気付くとアウトです。2回分をまとめて飲めません。ここはよくある対応ですよね。
一方で、煩雑なのが飲み忘れた時の再開方法です。ゼポジアはスターターキットで再開すべきケースが細かく指定されています（下図参照）。よく考えると、現実的には難しい対応だと思いました。飲み忘れた時は新たにスターターパックの処方を受けるべく、来院しなくてはならないからです。中でも、服用開始後14日以内は厳しい設定ですよね。1日忘れた時点で、振り出しに戻ります。投与初期の確実な服薬、飲み忘れ時の対処法について、事前説明が必要ですね。
ゼポジアカプセルの相互作用
- 生ワクチン
- MAO-B阻害剤
- CYP2C8阻害（又は誘導）作用を有する薬
- 心拍数減少作用のある薬剤との薬効重複に注意！
①ゼポジアは生ワクチンと併用禁忌です。「感染の恐れ」と「（ワクチンの）効果減弱の可能性」があります。感染回避のために、投与中と投与終了後3ヶ月は生ワクチンの接種はできません。また、ワクチンの効果を十分に得るために、投与1ヶ月前までに生ワクチンの接種を終えておく必要があります。特に、重症化の可能性が高い水痘と帯状疱疹は、投与前にワクチン接種の必要性を検討するよう、電子添文に記されています。参考までに不活化ワクチンは併用注意（効果減弱の可能性）です。
併用禁忌
生ワクチンを接種すると発症するおそれがある。本剤の投与中及び投与終了後最低3ヵ月間は接種を避けること。生ワクチンによる免疫獲得が必要な場合は、本剤投与開始1ヵ月以上前に接種すること
重要な基本的注意
本剤投与中に水痘又は帯状疱疹を発症すると重症化するおそれがあるため、本剤投与開始前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認し、必要に応じてワクチン接種を考慮すること。接種する場合は、ワクチンの効果が十分に得られる期間が経過した後に本剤の投与を開始すること。
ゼポジアカプセル 電子添文
日本で接種可能な生ワクチン
| 定期接種 | 任意接種 |
|---|---|
| BCG 麻疹・風疹混合 （MR） 麻疹 風疹 水痘 ロタウイルス | 流行性耳下腺炎 黄 熱 帯状疱疹（水痘ワクチンを使用） Ｍ pox（曝露リスクの高い方) インフルエンザ（経鼻） |
②ゼポジアはMAO-B阻害剤と併用注意です。MAO-Bにより活性代謝物が生成されるからです。効果減弱の恐れがあります。
オザニモドの活性代謝物CC112273はモノアミンオキシダーゼ（MAO）-Bにより生成し、その代謝にはCYP2C8が関与する
ゼポジアカプセル 電子添文
国内承認のMAO-B阻害薬
| 一般名 | 商品名 | 分類 |
|---|---|---|
| セレギリン塩酸塩 | エフピーOD錠 | パーキンソン病治療剤 |
| ラサギリンメシル酸塩 | アジレクト錠 | パーキンソン病治療剤 |
| サフィナミドメシル酸塩 | エクフィナ錠 | パーキンソン病治療剤 |
③ゼポジアはCYP2C8の阻害剤・誘導剤と併用注意です。活性代謝物の代謝にCYP2C8が関与しており、併用により血中濃度の上昇や減少の可能性があります。
CYP2C8の阻害剤と誘導剤
| 阻害剤 | 誘導剤 |
|---|---|
| クロピドグレル | リファンピシン |
| レパグリニド | |
| セレキシバグ |
④ゼポジアは心拍数減少作用のある薬剤との併用に気をつけなければなりません。徐脈や心ブロック等を引き起こす可能性があるからです。併用注意薬として「QT延長作用のある抗不整脈薬」や「ジゴキシン」、「β遮断薬」、「Ca拮抗薬」が挙げられています。
記載はありませんが、慢性心不全の治療薬コラランも同様に注意が必要だと考えられます。
ゼポジアカプセルの注意すべき副作用
- 感染症（進行性多巣性白質脳症を含む）
- 黄斑浮腫
- 徐脈性不整脈（伝導障害を含む）
- リンパ球減少
- 肝機能障害
- 生殖発生毒性
ゼポジアの重要な特定されたリスクについて、その根拠（理由）は何か？、どのように対応すれば良いのか？まとめると以下の通りです。かなり煩雑な印象…ですね。
| 重要な特定されたリスク | 機序・理由 | 対応 |
|---|---|---|
| 感染症（進行性多巣性白質脳症：PMLを含む）、リンパ球減少 | ・S1P受容体調節作用 末梢組織にリンパ球を保持 循環血中のリンパ球を減少させる PMLは1例報告あり （多発性硬化症患者対象の海外臨床試験） | 禁忌 ・活動性の感染症 投与前 ・血液検査 ・帯状疱疹や水痘のワクチン接種を検討 投与中 ・血液検査 併用注意 ・不活化ワクチン ・ステロイド除く免疫抑制剤・生物製剤・JAK阻害薬と併用を避ける |
| 黄斑浮腫 | ・S1P受容体調節作用 血管血液網膜関門の機能低下 黄斑浮腫の出現 | 警告 ・眼科医と連携 投与前 ・リスク例は眼科学的検査を実施 投与中 ・全例定期的な眼科学的検査を実施 |
| 徐脈性不整脈（伝導障害を含む） | ・S1P受容体調節作用 心拍数の減少 | 警告 ・循環器医と連携 禁忌 ・心疾患のある人 投与前 ・心電図実施（全例） ※リスク例は心電図実施・バイタル測定＋服薬後6時間はバイタル測定継続、6時間経過後に心電図実施 投与中 ・リスク例は必要に応じて心電図実施・バイタル測定 指導 ・失神、浮動性めまい、息切れなどの症状がみられた場合には主治医に連絡するよう指導 併用注意 ・QT延長作用のある薬剤、ジゴキシン、β遮断薬、Ca拮抗薬 |
| 肝機能障害 | ・機序不明 肝機能障害の関する有害事象の発現割合 プラセボ群に比べて高い傾向あり 重度の肝機能障害報告あり （海外の製造販売後、因果関係が否定できない） | 禁忌 ・重度の肝機能障害 （Child-Pugh分類C） ※軽度又は中等度の肝機能障 （Child-Pugh分類A又はB） は投与しないことが望ましい（投与時は要減量） 投与前 ・肝機能検査（ALT、AST、ビリルビン等） 投与中 ・肝機能検査 |
| 生殖発生毒性 | ・動物試験 胚・胎児死亡（ラット） 浮腫性変化（ラット） 骨化遅延、尾椎位置異常、大血管異常（ウサギ） ・海外臨床試験 被験者又はパートナーで妊娠の報告あり 妊婦例：胚・胎児毒性は認められていない | 禁忌 ・妊婦又は妊娠している可能性のある女性 指導 ・妊娠する可能性のある女性には、投与中及び最終投与後3ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明 |
この中でもS1P受容体調節薬に特有の「黄斑浮腫」と「徐脈性不整脈」のリスクはポイントだと思いました。まず、専門医との連携が必要です。そして、投与前の評価と検査、投与中もリスクに応じた定期的な検査、症状のフォローが欠かせません。心疾患のリスク例は入院対応になる？と思います。
患者さんへの指導項目も忘れないように注意が必要ですね。心拍数減少に伴う自覚症状、妊娠する可能性のある方への避妊の必要性、適切な避妊法について説明を要します。
ゼポジアカプセルの位置付け（カログラと比較）
| ゼポジア | カログラ | |
|---|---|---|
| 剤型 | カプセル | 錠剤 |
| 分類 | S1P受容体調節剤 | α4インテグリン阻害剤 |
| 適応 | 潰瘍性大腸炎 | 潰瘍性大腸炎 |
| 重症度 | 中等症から重症 | 中等症 |
| 前投与の条件 | 5-ASA・ステロイド等で 効果不十分な場合 | 5-ASAで 効果不十分な場合 |
| 寛解導入 | 6ヶ月まで | |
| 寛解維持 | ||
| 投与方法 | 1回1cap・1日1回 | 1回8錠・1日3回 |
| 減量基準 | 肝機能障害 （軽度から中等度） 減量 | 肝機能障害 （中等度） 考慮 |
| 妊婦 | 禁忌 | 禁忌 |
ゼポジアの登場により、カログラとの使い分け（臨床的な位置付け）が気になります。両薬剤を比較すると、以下のとおりです。ポイントは大きく3つあります。
①ゼポジアの方が適応（選択範囲）が広いです。重症例の治療にも使用可能であり、5-ASA製剤に加えて、ステロイド効果不十分例にも選択できます。一方で、カログラは中等症のみであり、基本的にはステロイドの前に使用するのが基本です。また、PMLのリスクから寛解維持療法は適応外であり、寛解導入療法においても6ヶ月までの投与制限があります。
②ゼポジアの方が服薬アドヒアランスに優れています。1回1cap・1日1回であり、初回の漸増期間においてもスターターパックの活用により簡便に服薬できるからです。カプセルも小さく、飲みやすいのも魅力ですよね。一方で、カログラは1回量が8錠と多く、加えて1日3回服用しなければならなりません。錠剤のサイズもかなり大きく、患者さんの服薬負担は少なくないです。ここはゼポジアに優位性があります。
③ゼポジアは肝機能障害のある方には使いにくいです。まず、重度の方は禁忌（血中濃度、臨床試験で除外）、ここはカログラと共通ですね。違いは、中等度以下の対応です。ゼポジアは軽度から中等度の方には投与が推奨されておらず、投与時は減量しなければなりません。一方で、カログラは中等度の方でのみ減量を考慮することとなっています。ゼポジアは血中濃度上昇の可能性、肝機能障害の発現リスク（RMP：重要な特定されたリスク）から、より注意を要するという理解ですね。
9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
投与しないこと。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。血中濃度が上昇するおそれがある。また、肝機能障害がさらに悪化するおそれがある
軽度又は中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類A又はB）のある患者
投与しないことが望ましい。やむを得ず投与する場合には、用量を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇するおそれがある。また、肝機能障害がさらに悪化するおそれがある。
④ゼポジアは「リンパ組織から血管」、カログラは「血管→大腸粘膜」へリンパ球の遊走を阻害します。先述のとおり炎症部位でのリンパ球を減らす点は共通ですが、ゼポジアの方が上流で作用します。この違いによって、有効性にどのような影響があるのか気になるところですね（承認時、直接比較試験はありません）。また、作用機序からゼポジアは血液中のリンパ球の減少を招く点で、安全性にも違いがありそうですよね。
まとめ
今回はゼポジアカプセルの特徴についてまとめました。選択場面が広く、服薬アドヒアランスに優れているのがポイント（カログラとの比較）ですね。一方で、S1P受容体調節薬に特有の心拍数減少、黄斑浮腫のリスク、また飲み忘れ時の対応等には注意が必要です。薬剤師として、投与前の確認・説明と服薬後のフォローが重要だと感じました。ゼポジアの発売により、潰瘍性大腸炎における経口治療薬の選択肢が広がります。本記事が知識の整理にお役立て頂けたら幸いです！