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ゼビュディ点滴静注液が承認、ロナプリーブとの違いをまとめてみた!

ゼビュディ点滴静注が特例承認されました。

一般名はソトロビマブ。新型コロナ感染症の重症化を予防するモノクローナル抗体です。

同効薬ロナプリーブとの違いは何か?

勉強がてら調べたので、共有したいと思います。

目次

ゼビュディとロナプリーブの共通点

違いの前に、共通点をざっくりと押さえておきます
ゼビュディとロナプリーブの共通点
  • 適応…SARS-CoV-2による感染症
  • 対象…軽症から中等症の患者(重症化リスク因子+酸素投与を要しない)
    ※成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児に用いる
    ※症状発現後、7日以内に投与
  • 有効性…入院と死亡のリスクを低下
  • 副作用…重篤な過敏症とInfusion reaction

適応

どちらも適応は同じですね。SARS-CoV-2とは、新型コロナウイルスのこと。重症急性呼吸器症候群(SARS)を引き起こすコロナウイルス(CoV)の姉妹種(-2)が名前の由来になります。

※ロナプリーブは発症抑制の適応が追加されました(後述します)

対象

ゼビュディとロナプリーブは酸素投与を必要としない軽症から中等症I度の方に用います。息切れや肺炎の所見があっても酸素飽和度(ゼビュディ:臨床試験では94%以上を対象)が保たれていれば投与可能です(下記参照)

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き・第5.2版

一方で、酸素飽和度93%以下の酸素投与を必要とする中等度II度以上の方には投与できません。薬理学的に効果が期待できないばかりか、症状の悪化が報告されているからです。

他の抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体が投与された高流量酸素又は人工呼吸器管理を要する患者において、SARS-CoV-2による感染症の徴候や症状の悪化(発熱、低酸素症、呼吸困難、不整脈、倦怠感、精神状態変化等)が報告されている 

ゼビュディ添付文書

また、ゼビュディとロナプリーブはどちらも発症後7日までに投与しなければなりません。期待した効果を得るためと8日以降の有効性が示されていないからです。

ゼビュディ
ロナプリーブ
  • SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。
  • 症状発現から1週間程度までを目安に投与することが望ましい
  • SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。
  • 臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない

ゼビュディ点滴静注、ロナプリーブ点滴静注、添付文書より

有効性

有効性はどちらも重症化の予防です。ゼビュディとロナプリーブは入院と死亡のリスクを下げる効果が期待できます。

参考までに

ゼビュディの海外第II/Ⅲ臨床試験の結果は以下のとおりです。

プラセボ対照、無作為化、二重盲検、比較試験です。
COMET-ICE試験
  • 患者:18歳以上の重症化リスクのある軽度から中等度にSARS-CoV-2感染患者1057例
  • 介入:ソトロビマブ500mgを1時間かけて
  • 比較:プラセボ
  • 主要評価項目:無作為化後29日目までのSARS-CoV-2による感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡(イベント)が認められた被験者の割合
入院又は死亡の発生割合
ソトロビマブ群
1%(6/528例)
プラセボ群
6%(30/529例)

ゼビュディはプラセボに比べて、相対リスクを79%低下させました(p<0.001)

ロナプリーブの有効性も同程度です!

無作為化後29日目までのSARS-CoV-2による感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡(イベント)が認められた被験者の割合を評価した。イベント発現例数は、カシリビマブ600mg及びイムデビマブ600mg併用投与群では7/736例(1.0%)、プラセボ群では24/748例(3.2%)であり、リスク減少率は70.4%(95%信頼区間:31.6%、87.1%)(Cochran-Mantel-Haenszel検定、p=0.0024)であった

ロナプリーブ添付文書

副作用

副作用はほぼ変わりません。どちらも重篤な過敏症とInfusion reactionが重大な副作用に記載されています。

ゼビュディとロナプリーブの相違点

ここからはゼビュディとロナプリーブの相違点について。大きく7つです。

  1. 有効成分の種類
  2. 作用機序
  3. 重症化リスク因子の
  4. 調製方法
  5. 在庫管理
  6. 適応(2021年11月5日追記)
  7. 投与方法(2021年11月5日追記)

順番に見ていきましょう。

有効成分の種類

まず一つ目の違い。有効成分は以下のとおりです。

ゼビュディ
ロナプリーブ
  • ソトロビマブ500mg
  • カシリビマブ600mg
  • イムデビマブ600mg

ゼビュディの成分はソトロビマブのみ。一方で、ロナプリーブはカシリビマブとイムデビマブの配合剤です。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に非競合的に結合する2種類のモノクローナル抗体を組み合わせています。抗体カクテル療法と呼ばれる所以ですね。

ロナプリーブが配合剤である理由

なぜ、ロナプリーブは配合剤なのか?

耐性ウイルス出現による効果減弱を防ぐためです。以下のように、2種類の抗体を組み合わせることで、耐性化ウイルスの出現を抑えています。

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体 「ロナプリーブTM点滴静注セット」説明会資料

単剤だとすぐに耐性ウイルスが現れて、効かなくなる可能性が高いわけです。ロナプリーブの標的部位である、ACE2(アンジオテンシン変換酵素-2)受容体は変異が起こりやすい部位だといえます。

「じゃあ、ゼビュディは単剤でいいのか?」
「耐性ウイルスが出現して、すぐに使えなくなるのではないか?」

疑問に思ったんですが、どうやら大丈夫そうです。

ゼビュディは耐性ウイルスが出現しにくい?

ゼビュディは耐性ウイルスが出現しにくいと考えられます。変異が起こりにくい(保存された)ウイルススパイクタンパク質に結合するからです。以下のように、SARS-CoVの感染歴がある人のβ細胞に由来する抗体をもとに作られています。SARS発生から十数年経っても保存されているということは、今後も変わらない可能性が高いわけですね。

20○○年にSARS-CoV感染歴を有する患者のB細胞に由来する抗体S309から得られた軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列をもとに、重鎖相補性決定領域に抗体生産性の観点から1つのアミノ酸変異及び半減期の延長を目的として重鎖 Fc 領域にFcRn結合親和性を向上させる2つのアミノ酸変異を導入した配列に対応して合成した遺伝子断片を用いて、本薬の重鎖及び軽鎖の遺伝子発現構成体がそれぞれ構築された。 

ゼビュディ点滴静注、審議結果報告書

作用機序

続いて作用機序の違いについて。押さえておきたいポイントは下記2つです。

作用点の違い①
  • ゼビュディ…ACE2受容体結合部位とは異なる部位
  • ロナプリーブ…ACE2受容体結合部位
薬効の違い②
  • ゼビュディ…中和作用、ADCC、ADCP作用
  • ロナプリーブ…侵入阻止

結合部位と薬効の違いに注目しながら作用機序を確認します。

ロナプリーブはウイルスの侵入阻止!

まず、ロナプリーブはご存知のとおり、ウイルスの侵入を妨げて増殖を抑えます。侵入に必要なACE2受容体に親和性を示すからです。ウイルスの増殖過程である、吸着→侵入→脱核→複製の経路の中で、吸着を阻害して侵入を防ぎます。

SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質を認識し、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻害することにより、ウイルスの増殖を抑制すると考えられている

ロナプリーブ点滴静注 添付文書

ゼビュディは中和作用+α

一方で、ゼビュディはACE2受容体とは異なる部位に結合し、中和作用を示します。周囲を覆われたウイルスは細胞に接着できず、増殖できないわけです。

SARS-CoV-2スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上のACE2受容体結合部位とは異なる部位に結合し、SARS-CoV-2に対する中和作用を示す

ゼビュディ 添付文書

ADCCやADCP作用も認められています(in vitro)

in vitro において、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を発現する細胞に対し抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性及び抗体依存性細胞貪食(ADCP)活性を誘導した。

ゼビュディ インタビューフォーム

ADCCとADCPは何か?

  • ADCC(抗体依存性細胞傷害活性)…抗体に結合したマクロファージやNK細胞がサイトカインを放出してウイルスを不活化する
  • ADCP(抗体依存性細胞貪食活性)…抗体に結合したマクロファージや好中球がウイルスを捕食する。

ゼビュディは変異株にも中和活性が保たれている!

また、ゼビュディはin vitroにおいて変異株に中和活性が保持されています。以下のとおりです。

18.2 In vitroにおける抗ウイルス活性

ソトロビマブは、SARS-CoV-2(野生型USA-WA1/2020分離株)に対し、濃度依存的な中和作用を示した(EC50の平均値:100.1ng/mL)。また、懸念すべき変異株(VOC)及び注目すべき変異株(VOI)のうち、alpha株(B.1.1.7系統)、beta株(B.1.351系統)、gamma株(P.1系統)、delta株(B.1.617.2、AY.1及びAY.2系統)、B.1.427系統、B.1.429系統、eta株(B.1.525系統)、iota株(B.1.526系統)、kappa株(B.1.617.1系統)及びlambda株(C.37系統)にみられるスパイクタンパク質の主要変異を導入したシュードタイプウイルスに対して中和活性を保持していることが示唆された(EC50は野生型の0.35~2.3倍)。

ゼビュディ点滴静注 添付文書

また、特例承認にあたって、最近問題になっているデルタ株に対する新たな試験成績が報告されました。その中でも、以下のとおり、野生株と中和活性は大きく変わらない結果でした。ここはゼビュディの魅力になる部分ですね。

ゼビュディ点滴静注 審議結果報告書

重症化リスク因子

続いて3つ目。重症化リスク因子の違いについて。

ゼビュディ
ロナプリーブ
  • 55歳以上
  • 薬物治療を要する糖尿病
  • 肥満(BMI 30kg/m2超)
  • 慢性腎障害(eGFRが60mL/分/1.73m2未満)
  • うっ血性心不全(NYHA心機能分類クラスⅡ以上)
  • 慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患又は労作時の呼吸困難を伴う肺気腫)
  • 中等症から重症の喘息(症状コントロールのために吸入ステロイドを要する又は組入れ前1年以内に経口ステロイドが処方されている者)
  • 50歳以上
  • 肥満(BMI 30kg/m2以上)
  • 心血管疾患(高血圧を含む)
  • 慢性肺疾患(喘息を含む)
  • 1型又は2型糖尿病
  • 慢性腎障害(透析患者を含む)
  • 慢性肝疾患
  • 免疫抑制状態(治験責任医師等の判断による。例:悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良の HIV、AIDS、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与)

ここはそれなりに差があります

  • 年齢…ロナプリーブの方が広く使える(Age50以上あれば)
  • BMI…一緒
  • 糖尿病…ほぼ一緒
  • CKD…ほぼ一緒
  • 心疾患…ロナプリーブの方が広い(うっ血性心不全に限定されていない)
  • 肺疾患…大きくは変わらない
  • 肝疾患、免疫抑制状態…ロナプリーブのみ

全体的にみてロナプリーブの方が対象患者が広い印象受けました。

「じゃあ、ゼビュディは適応が狭いのか?」
「52歳で他の重症化リスク因子がない場合とかは使えないのか?」

というと、そうでもなく、使えるそうです。

重症化リスク因子はあくまで参考程度で、最終的には主治医が新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き等も併せて考慮して投与の必要性、薬剤の選択を決めるからです(メーカー確認)

参考文献)新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き・第5版
  • 65 歳以上の高齢者
  • 悪性腫瘍
  • 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 
  • 慢性腎臓病
  • 2型糖尿病
  • 高血圧
  • 脂質異常症
  • 肥満 (BMI 30 以上 ) 
  • 喫煙
  • 固形臓器移植後の免疫不全
  • 妊娠後期
  • ステロイドや生物学的製剤の使用 
  • HIV 感染症(特に CD4 <200 /μL)

調製方法

続いて調製方法の違いについて。比較すると下記です。

ゼビュディ
ロナプリーブ
  • 準備
    …室温で20分間放置
  • 希釈液
    …生理食塩液
  • 希釈量(mL)
    …50,100,150,250
STEP
バイアル

必要(穏やかにバイアルを数回回転)

STEP
薬液の計量

ソトロビマブ8mL

STEP
希釈液に注入

(生食またはブドウ糖液から8mL抜き取った後)

STEP
希釈後混和

点滴バッグも3〜5回揺り動かす

  • 準備
    …室温で遮光15分間静置
  • 希釈液
    …生食or5%ブドウ糖液
  • 希釈量(mL)
    …50,100
STEP
バイアル混和

不要(記載なし)

STEP
薬液の計量

カシリビマブ5mL
イムデビマブ5mL

STEP
希釈液に注入
STEP
希釈後混和

10回を目安に静かに点滴バッグを転倒混和すること。振り混ぜないこと

それなりに差があります。ポイントは3つです。

まず①室温に戻す時間が異なります

ゼビュディの方が5分短め。調製に早く取り掛かれます。あと、遮光が必要な点は一緒です。ロナプリーブは、添付文書の【薬剤調製時の注意】には遮光と書いておりませんが、【取り扱い上の注意】に記載があります。

取扱い上の注意
外箱開封後は遮光して保存すること。

ロナプリーブ添付文書

次に②希釈液と希釈量が異なります

ゼビュディはブドウ糖でも希釈可能です。あえてNaClを負荷したくない場合とかに有用かもしれないですね。ロナプリーブは生食150と250mLでも希釈できます。

③つ目は調製手順について

ゼビュディは単剤なので調製が楽です。でも、あらかじめ希釈液から8mL抜き取るのは手間がかかりそうですね。あと、希釈前のバイアルの混和がゼビュディでは必要です。

在庫管理

最後に在庫管理について。

ゼビュディの方が扱いやすいです。一箱が一人分なので。一回分廃棄の可能性がありません。

一方で、ロナプリーブは廃棄の心配があります。一箱に2人分入っており(1人用もあるけど出回っていない?)、残りの1人分は以下の時間制限内に使用する必要があるからです。

1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、室温(25℃まで)で最大16時間、又は2~8℃で最大48時間保存可能である。最大保存期間を超えた場合は使用せず廃棄すること。

ロナプリーブ点滴静注 添付文書

できるだけ廃棄は避けたいですが、患者さんが来られないとどうしようもありません。残念ながら当院でも今までに数例に廃棄が発生しました。ゼビュディは一回分製剤、廃棄の心配がない点が地味に嬉しいですね。

適応(追記)

2021年11月5日に適応追加

ロナプリーブはSARS-CoV-2による感染症の発症抑制に使えるようになりました。

ゼビュディ
ロナプリーブ
  • SARS-CoV-2による感染症
  • SARS-CoV-2による感染症およびその発症抑制

SARS-CoV-2感染症患者と同居の家族で感染症状がない12歳以上の被験者を対象に、ロナプリーブを単回皮下注射したところ、プラセボに比べて発症リスクを81.4%低下させる効果が認められたからです。発症率はロナプリーブ1.5%(11/753)、プラセボ7.8%(59/752)でした。(海外第Ⅲ相臨床試験)

一方で、ゼビュディは治療のみです。ここは現時点で大きな違いですね。

対象はかなり限定されています

ロナプリーブの予防投与は以下の条件を全て満たす必要があるからです。

・SARS-CoV-2による感染症患者の同居家族又は共同生活者等の濃厚接触者、又は無症状のSARS-CoV-2病原体保有者

・原則として、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有する者

・SARS-CoV-2による感染症に対するワクチン接種歴を有しない者、又はワクチン接種歴を有する場合でその効果が不十分と考えられる者

ロナプリーブ注射液セット 添付文書より

使える人はそんなにいない気がします…。

投与方法(追記)

2021年11月5日に新投与経路が追加

ロナプリーブは点滴静注に加えて、皮下注射が可能になりました。

ゼビュディ
ロナプリーブ
  • 点滴静注
  • 点滴静注
  • 皮下注射

ゼビュディは現時点で点滴静注のみですね。

皮下投与はややこしい!

以下のように、投与前の調製準備、投与部位や方法が煩雑だからです。

・カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤のバイアルからそれぞれ別の滅菌シリンジ各2本(計4本)に2.5mLずつ抜き取ること。その際、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤を混ぜないこと。

・注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選び、調製した計4本のシリンジを別々の場所に投与すること。注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は各回の注射部位から少なくとも5cm離すこと。

ロナプリーブ注射液セット 添付文書より

これは間違いが起こりそうな予感がします…。気をつけないと!

まとめ

今回は新しく承認されたゼビュディとロナプリーブの違いについてまとめました。

ポイントは以下のとおりです。

ゼビュディとロナプリーブの違い
  1. 有効成分の種類
    ゼ…単剤、ロ…カクテル
  2. 作用機序
    ゼ…中和+α、ロ…侵入阻止
  3. 重症化リスク因子の種類
    ロナプリーブの方が広いけど、参考程度に!
  4. 調製方法
    ゼビュディの方が楽!
  5. 在庫管理
    ゼビュディの方が扱いやすい(廃棄のリスク)
  6. 適応
    ※ロナプリーブは発症予防にも使える
  7. 投与方法
    ※ロナプリーブは皮下注射も可能

ゼビュディはロナプリーブにとって代わるのか?使用動向に注目していきたいです♪

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