ゼビュディ点滴静注液が承認、ロナプリーブとの違いをまとめてみた！

ゼビュディ点滴静注が特例承認されました。

一般名はソトロビマブ。新型コロナ感染症の重症化を予防するモノクローナル抗体です。

同効薬ロナプリーブとの違いは何か？

勉強がてら調べたので、共有したいと思います。

ゼビュディとロナプリーブの共通点

適応

どちらも適応は同じですね。SARS-CoV-2とは、新型コロナウイルスのこと。重症急性呼吸器症候群（SARS）を引き起こすコロナウイルス（CoV）の姉妹種（-2）が名前の由来になります。

ロナプリーブは発症抑制の適応が追加されました（後述します）

対象

ゼビュディとロナプリーブは酸素投与を必要としない軽症から中等症I度の方に用います。息切れや肺炎の所見があっても酸素飽和度（ゼビュディ：臨床試験では94％以上を対象）が保たれていれば投与可能です（下記参照）

一方で、酸素飽和度93％以下の酸素投与を必要とする中等度II度以上の方には投与できません。薬理学的に効果が期待できないばかりか、症状の悪化が報告されているからです。

（効能又は効果に関連する注意）

他の抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体が投与された高流量酸素又は人工呼吸器管理を要する患者において、SARS-CoV-2による感染症の徴候や症状の悪化（発熱、低酸素症、呼吸困難、不整脈、倦怠感、精神状態変化等）が報告されている　

ゼビュディ点滴静注液　添付文書

また、ゼビュディとロナプリーブはどちらも発症後7日までに投与しなければなりません。期待した効果を得るためと8日以降の有効性が示されていないからです。

ゼビュディ点滴静注液、ロナプリーブ注射液セット、添付文書より

有効性

有効性はどちらも重症化の予防です。ゼビュディとロナプリーブは入院と死亡のリスクを下げる効果が期待できます。

参考までに

ロナプリーブの有効性も同程度です！

（海外第Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ相試験（COV-2067試験））

無作為化後29日目までのSARS-CoV-2による感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡（イベント）が認められた被験者の割合を評価した。イベント発現例数は、カシリビマブ600mg及びイムデビマブ600mg併用投与群では7/736例（1.0%）、プラセボ群では24/748例（3.2%）であり、リスク減少率は70.4%（95%信頼区間：31.6%、87.1%）（Cochran-Mantel-Haenszel検定、p=0.0024）であった

ロナプリーブ注射液セット　添付文書

副作用

副作用はほぼ変わりません。どちらも重篤な過敏症とInfusion reactionが重大な副作用に記載されています。

ゼビュディとロナプリーブの相違点

ここからはゼビュディとロナプリーブの相違点について。大きく8つです。

順番に見ていきましょう。

有効成分の種類

まず一つ目の違い。有効成分は以下のとおりです。

ゼビュディの成分はソトロビマブのみ。一方で、ロナプリーブはカシリビマブとイムデビマブの配合剤です。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に非競合的に結合する2種類のモノクローナル抗体を組み合わせています。抗体カクテル療法と呼ばれる所以ですね。

ロナプリーブが配合剤である理由

なぜ、ロナプリーブは配合剤なのか？

「じゃあ、ゼビュディは単剤でいいのか？」
「耐性ウイルスが出現して、すぐに使えなくなるのではないか？」

疑問に思ったんですが、どうやら大丈夫そうです。

ゼビュディは耐性ウイルスが出現しにくい？

ゼビュディは耐性ウイルスが出現しにくいと考えられます。変異が起こりにくい（保存された）ウイルススパイクタンパク質に結合するからです。以下のように、SARS-CoVの感染歴がある人のβ細胞に由来する抗体をもとに作られています。SARS発生から十数年経っても保存されているということは、今後も変わらない可能性が高いわけですね。

20○○年にSARS-CoV感染歴を有する患者のB細胞に由来する抗体S309から得られた軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列をもとに、重鎖相補性決定領域に抗体生産性の観点から1つのアミノ酸変異及び半減期の延長を目的として重鎖 Fc 領域にFcRn結合親和性を向上させる2つのアミノ酸変異を導入した配列に対応して合成した遺伝子断片を用いて、本薬の重鎖及び軽鎖の遺伝子発現構成体がそれぞれ構築された。　

ゼビュディ点滴静注液、審議結果報告書

作用機序

続いて作用機序の違いについて。押さえておきたいポイントは下記2つです。

結合部位と薬効の違いに注目しながら作用機序を確認します。

ロナプリーブはウイルスの侵入阻止！

まず、ロナプリーブはご存知のとおり、ウイルスの侵入を妨げて増殖を抑えます。侵入に必要なACE2受容体に親和性を示すからです。ウイルスの増殖過程である、吸着→侵入→脱核→複製の経路の中で、吸着を阻害して侵入を防ぎます。

（作用機序）

SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質を認識し、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻害することにより、ウイルスの増殖を抑制すると考えられている

ロナプリーブ注射液セット　添付文書

ゼビュディは中和作用＋α

一方で、ゼビュディはACE2受容体とは異なる部位に結合し、中和作用を示します。周囲を覆われたウイルスは細胞に接着できず、増殖できないわけです。

（作用機序）

SARS-CoV-2スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上のACE2受容体結合部位とは異なる部位に結合し、SARS-CoV-2に対する中和作用を示す。

ゼビュディ点滴静注液　添付文書

ADCCやADCP作用も認められています（in vitro）

（作用部位・作用機序）

in vitro において、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を発現する細胞に対し抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性及び抗体依存性細胞貪食(ADCP)活性を誘導した。

ゼビュディ点滴静注液　インタビューフォーム

ADCCとADCPは何か？

ゼビュディは変異株にも中和活性が保たれている！

また、ゼビュディはin vitroにおいて変異株に中和活性が保持されています。以下のとおりです。

（In vitroにおける抗ウイルス活性）

ソトロビマブは、SARS-CoV-2（野生型USA-WA1/2020分離株）に対し、濃度依存的な中和作用を示した（EC50の平均値：100.1ng/mL）。また、懸念すべき変異株（VOC）及び注目すべき変異株（VOI）のうち、alpha株（B.1.1.7系統）、beta株（B.1.351系統）、gamma株（P.1系統）、delta株（B.1.617.2、AY.1及びAY.2系統）、B.1.427系統、B.1.429系統、eta株（B.1.525系統）、iota株（B.1.526系統）、kappa株（B.1.617.1系統）及びlambda株(C.37系統)にみられるスパイクタンパク質の主要変異を導入したシュードタイプウイルスに対して中和活性を保持していることが示唆された（EC50は野生型の0.35～2.3倍）。

ゼビュディ点滴静注液　添付文書

また、特例承認にあたって、最近問題になっているデルタ株に対する新たな試験成績が報告されました。その中でも、以下のとおり、野生株と中和活性は大きく変わらない結果でした。ここはゼビュディの魅力になる部分ですね。

重症化リスク因子

続いて3つ目。重症化リスク因子の違いについて。

ここはそれなりに差があります

全体的にみてロナプリーブの方が対象患者が広い印象受けました。

「じゃあ、ゼビュディは適応が狭いのか？」
「52歳で他の重症化リスク因子がない場合とかは使えないのか？」

というと、そうでもなく、使えるそうです。

重症化リスク因子はあくまで参考程度で、最終的には主治医が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き等も併せて考慮して投与の必要性、薬剤の選択を決めるからです（メーカー確認）

調製方法

続いて調製方法の違いについて。比較すると下記です。

それなりに差があります。ポイントは3つです。

まず①室温に戻す時間が異なります

ゼビュディの方が5分短め。調製に早く取り掛かれます。あと、遮光が必要な点は一緒です。ロナプリーブは、添付文書の【薬剤調製時の注意】には遮光と書いておりませんが、【取り扱い上の注意】に記載があります。

（取扱い上の注意）
外箱開封後は遮光して保存すること。

ロナプリーブ注射液セット　添付文書

次に②希釈液と希釈量が異なります

ゼビュディはブドウ糖でも希釈可能です。あえてNaClを負荷したくない場合とかに有用かもしれないですね。ロナプリーブは生食150と250mLでも希釈できます。

③つ目は調製手順について

ゼビュディは単剤なので調製が楽です。でも、あらかじめ希釈液から8mL抜き取るのは手間がかかりそうですね。あと、希釈前のバイアルの混和がゼビュディでは必要です。

在庫管理

最後に在庫管理について。

ゼビュディの方が扱いやすいです。一箱が一人分なので。一回分廃棄の可能性がありません。

一方で、ロナプリーブは廃棄の心配があります。一箱に2人分入っており（1人用もあるけど出回っていない？）、残りの1人分は以下の時間制限内に使用する必要があるからです。

（薬剤調製時の注意）

1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、室温（25℃まで）で最大16時間、又は2～8℃で最大48時間保存可能である。最大保存期間を超えた場合は使用せず廃棄すること。

ロナプリーブ注射液セット　添付文書

できるだけ廃棄は避けたいですが、患者さんが来られないとどうしようもありません。残念ながら当院でも今までに数例に廃棄が発生しました。ゼビュディは一回分製剤、廃棄の心配がない点が地味に嬉しいですね。

適応（追記）

2021年11月5日に適応追加

ロナプリーブはSARS-CoV-2による感染症の発症抑制に使えるようになりました。

SARS-CoV-2感染症患者と同居の家族で感染症状がない12歳以上の被験者を対象に、ロナプリーブを単回皮下注射したところ、プラセボに比べて発症リスクを81.4%低下させる効果が認められたからです。発症率はロナプリーブ1.5%（11/753）、プラセボ7.8%（59/752）でした。（海外第Ⅲ相臨床試験）

一方で、ゼビュディは治療のみです。ここは現時点で大きな違いですね。

投与方法（追記）

2021年11月5日に新投与経路が追加

ロナプリーブは点滴静注に加えて、皮下注射が可能になりました。

ゼビュディは現時点で点滴静注のみですね。

オミクロン株への使用（追記）

ゼビュディは有効性が期待できます。オミクロン株に対する中和活性が保たれているからです。

（In vitroにおける抗ウイルス活性）

ソトロビマブは、SARS-CoV-2（野生型USA-WA1/2020分離株）に対し、濃度依存的な中和作用を示した（EC50の平均値：100.1ng/mL）。また、懸念すべき変異株（VOC）及び注目すべき変異株（VOI）のうち、alpha株（B.1.1.7系統）、beta株（B.1.351系統）、gamma株（P.1系統）、delta株（B.1.617.2、AY.1、AY.2及びAY.4.2系統）、B.1.427系統、B.1.429系統、eta株（B.1.525系統）、iota株（B.1.526系統）、kappa株（B.1.617.1系統）、lambda株(C.37系統)、mu株（B.1.621系統）及びomicron株（B.1.1.529系統）にみられるスパイクタンパク質の主要変異を導入したシュードタイプウイルスに対して中和活性を保持していることが示唆された（EC50は野生型の0.35～2.7倍）。

ゼビュディ点滴静注液　添付文書　2022年1月18日追記

一方で、ロナプリーブ（カシリビマブ/イムデビマブ）はオミクロン株への投与が推奨されていません。

オミクロン株に対する中和活性が減弱することが示唆されているからです。

（変異株に対する効果）

一方でomicron株（B.1.1.529系統）のスパイクタンパク質の全配列に対しては本剤の中和活性は著しく減弱することが示唆された

ロナプリーブ注射液セット　添付文書

現状はデルタ株かオミクロン株かの判別に時間を要するため、どちらにも効果が期待できるゼビュディが優先的に使用されると思います。

オミクロン株BA2への使用（追記）

令和4年4月18日に添付文書が改訂されました。

omicron株（B.1.1.529/BA.2系統）については、本剤の有効性が減弱するおそれがあることから、他の治療薬が使用できない場合に本剤の投与を検討すること。

ゼビュディ点滴静注液　添付文書　

ゼビュディはオミクロンBA.2の置き換わりが進んでいる地域では、他の治療薬（パキロビッドやベクルリー、ラゲブリオなど）が使えない時の代替薬という位置付けです。

まとめ

今回は新しく承認されたゼビュディとロナプリーブの違いについてまとめました。

ポイントは以下のとおりです。