ベリキューボ錠が発売されました！
一般名はベルイシグアト。またしても慢性心不全の薬です！コララン、エンレスト、フォシーガに続き、どんどん登場していますね。
もう覚えられない！と思いながらも、
気になる人も多いのでは？
そこで、勉強がてら簡単にまとめたので、共有したいと思います。
ポイントは大きく5つです。
- 慢性心不全の薬
- 作用機序
- 投与方法
- 代謝・排泄
- 相互作用
順番に見ていきましょう。
慢性心不全の薬
予後を改善する効果
慢性心不全の薬は大きく2つに分類できます。
ベリキューボは心不全の予後を改善する薬です。では、服用により得られる効果（心保護作用のエビデンス）は何か？有効性を確認しましょう。
有効性
臨床試験の結果は以下のとおりです
ベリキューボの処方目的は、心血管死や心不全による入院を減らせる点ですね。
臨床の位置付け
慢性心不全だからといって、いきなりベリキューボを投与するわけではありません。第一選択はARBやACE阻害薬、β遮断薬だからです。心不全の標準的な治療を受けている患者さんが対象になります。
加えて、以下のように左室駆出率や収縮期血圧等、臨床試験の患者背景を考慮し、投与の要否・可否を検討しなければなりません。
▽効能又は効果
慢性心不全、ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。
▽効能又は効果に関連する注意
「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率、収縮期血圧等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。
ベリキューボ錠、添付文書
添付文書に記載がある以下3項目を確認します。
- 前治療
- 左室駆出率
- 収縮期血圧
順番に見ていきましょう。
前治療
まずは標準治療薬について。
VICTORIA試験における治療薬の割合は以下のとおり
ベリキューボは心保護のエビデンスがある治療薬に上乗せして使う点は押さえておきましょう。
左室駆出率
ベリキューボの対象患者さんは以下のとおりです。
- 心不全増悪の既往を有する
- LVEF45%未満
その①：心不全増悪の既往あり
ベリキューボは過去に心不全の入院歴があったり、心不全の増悪で外来受診、静注用の利尿薬を投与された方に用いる薬剤です。
無作為割付け前6ヵ月以内に心不全による入院の既往がある患者、又は無作為割付け前3ヵ月以内に入院を必要としない心不全に対して静注用利尿薬の投与を受けた患者
ベリキューボ錠、インタビューフォーム、VICTORIA試験、主な選択基準
その②：LVEF45%未満
左室駆出率（LVEF）は、慢性心不全は左室収縮機能に応じて大きく3種類に分かれます。ベリキューボの対象はLVEF45％未満です。以下のように、HFrEFとHFmrEFに少しかかるくらいの方が対象です。
ちなみに、HFpEFの方には使えません。有効性と安全性が確認されていないからです。
左室駆出率の保たれた慢性心不全における本剤の有効性及び安全性は確立していないため、左室駆出率の低下した慢性心不全患者に投与すること。
ベリキューボ錠、添付文書
収縮期血圧
ベリキューボは投与前に収縮期血圧の確認が欠かせません。血管拡張作用があり、過度の血圧低下が起こる可能性があるからです。
臨床試験において
「SBPが100mmHg未満又は症候性低血圧が認められる患者」は除外されています。
作用機序
続いて作用機序について。
グアニル酸シクラーゼ刺激薬
ベリキューボは可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の刺激薬です。
グアニル酸シクラーゼとは何か？
大きく2種類に分かれます。
- 可溶性型グアニル酸シクラーゼ…細胞質に存在
- 膜結合型グアニル酸シクラーゼ…細胞膜に貫通
存在する場所が違いますが、どちらもGTPをcGMPへ変換する働きがあります。
cGMPは環状グアノシン一リン酸の略で、細胞内のシグナル伝達分子（セカンドメッセンジャー）です。プロテインキナーゼを活性化し、血管平滑筋を弛緩させます。
可溶性型と膜結合型の違いは何か？
結合する物質（リガンド）が異なります。
可溶型GCに結合するのは、一酸化窒素NOです。血管内皮細胞で生成され、sGCを介して血管を拡張させます。sGC刺激薬は現時点で2種類。肺高血圧症治療薬のアデムパスと、慢性心不全薬のベリキューボですね。
一方で、細胞膜型の受容体に結合するのはNa利尿ペプチド。血管拡張作用とその名の通り利尿作用があります。医薬品では心不全の治療薬カルペリチド（ハンプ）ですね。
参考までに
間接的に可溶性型GCに作用する薬
・硝酸剤…脱ニトロ化によりNOを発生させる。ニトログリセリンや一硝酸イソソルビドなど。
間接的に膜結合型GCに作用する薬
・ネプリライシン阻害薬…Na利尿ペプチドの分解を妨げる。サクビトリル（慢性心不全薬エンレストに含まれる）
直接作用と間接作用
ベリキューボのcGMP増加作用は、2つの機序からなります。
- NO非依存的に刺激…直接作用
- NOとGCの結合を安定…間接作用
ダブルアクションです
下図のように心不全の進行を予防する効果が期待できます。
心不全の進行を遅らせる
では、なぜcGMPを増加させると心不全の進行を遅らせるのか？
理由
慢性心不全は、「NOの産生低下」や「sGCに対するNOの感受性低下」が起こっている状態だからです。以下のように、心臓や血管の機能が破綻し、心不全が進行します。
ベリキューボは血管拡張作用や心筋リモデリング抑制作用により、慢性心不全の進行を遅らせる効果が期待できると考えられています。
投与方法
続いて投与方法について。押さえておきたいポイントは3つです。
- 段階的に増量
- 増量基準あり
- 食後投与
段階的に増量する
ベリキューボは段階的に増量していく薬剤です。以下のように3つの用量設定があり、２週間ごとにドーズアップします。
1日1回2.5mgを2週間投与
1日1回5mgを2週間投与
1日1回10mgを投与
なぜ、10mgを目指すのか？
理由は2つ。
①用量依存的に効果が得られるからです
国際共同第IIb相試験において、2.5mg→5mg→10mgの用量設定でもっともNT-proBNPの低下が確認されました。
②VICTORIA試験では約8割の方が10mgまで増量し、有効性が認められたからです。増量後約6割の方が、投与期間の8割以上で用量を維持しています。
目標用量である10mgまで増量（プラセボ群は見かけ上の増量）した患者の割合は本剤投与群で 81.9%、プラセボ群で84.1%、第56日までに10mgに増量し、その後の投与期間の8割以上で用量が維持された患者の割合はそれぞれ61.6%及び63.8%であった。
ベリキューボ インタビューフォーム
用量調節の基準あり
では、ベリキューボは2週間ごとに一律に増量していくかというとそうではありません。
下記基準に従って用量調節を行います
100mmHg以上で増量又は維持、90mmHg未満だと、自覚症状の有無と現用量によって減量又は中断を行うかたちです。定期的に血圧のモニタリングや低血圧症状の確認が欠かせない薬剤だといえます。
食後投与
ベリキューボは食後投与に限定されています。空腹時投与では、暴露量の低下や個体間のバラツキがあるからです。
健康成人男性15例に本剤5mgを高脂肪・高カロリー食摂取後及び空腹時に単回経口投与したとき、tmaxは食後4.00時間、空腹時1.50時間であった。食後投与時のAUC及びCmaxは空腹と比べ、 AUCは18.8%、Cmaxは9.23%上昇した。AUC及びCmaxの個体間のばらつき(幾何変動係数%) も食後投与時(AUC14.6%及びCmax16.9%)には空腹時(AUC33.0%及びCmax44.9%)に比べ減少した。
ベリキューボ インタビューフォーム
安定した効果を得るためにも食後投与である点、処方時に説明が必要ですね。
代謝・排泄
続いて代謝と排泄に注目！
ポイントは大きく2つです。
- 腎機能障害患者への投与
- 肝機能障害患者への投与
腎機能障害患者への投与
ベリキューボは比較的安全に使えます。以下のように、尿中未変化体排泄率が9%と低く、投与量の約半分が腎臓から排泄されるものの、ほとんどは活性を示さない代謝物（グルクロン酸抱合体）だからです。腎機能に応じた投与設計は必要ありません。
- 尿中53.1%（未変化体9%、残りはグルクロン酸抱合体）
- 糞中45.2%（ほとんど未変化体）
しかし、ベリキューボはeGFR15未満、透析患者は慎重投与になります。ここは注意！
理由は2つ。①重度腎機能障害（eGFR＜30）のある方では、非結合型ベルイシグアトのAUCが増加し、血中濃度上昇による副作用発現のリスクが高まるからです。また、②国際共同第III相試験にも組み込まれておらず、安全性が確立していません。
①非結合型ベルイシグアトのAUC
健常成人（eGFR>80）に比べて
- eGFR30-59…76.2%増加
- eGFR＜30…128%増加
※第I相試験（外国人データ）ベリキューボIFより
正常な腎機能を有するHFrEF患者と比較して
- eGFR:30〜59mL/min/1.73m2…13%増加
- eGFR:15〜29mL/min/1.73m2…20%増加
※国際共同第II相試験及び第III相試験におけるHFrEF患者の薬物動態データを用いて実施した併合母集団薬物動態解析
②重度腎機能障害の人は試験対象外
eGFR15mL/min/1.73m2未満の腎機能障害患者又は透析中の患者
本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には患者の状態を十分に観察すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。臨床試験では除外されている。
ベリキューボ添付文書
ベリキューボは投与前に腎機能の確認が欠かせません。eGFR15未満の人に投与する場合には血中濃度上昇の可能性を視野に、副作用のモニタリングを強化することが大切だと思います。
肝機能障害患者への投与
ベリキューボは、重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）は慎重投与になります。
理由は2つ。①Child-Pugh分類Cの方では、非結合型ベルイシグアトのAUCが増加し、血中濃度上昇による副作用発現のリスクが高まる恐れがあるからです。重度腎機能障害の方と同様に、②臨床試験試験にも組み込まれておらず、有効性と安全性が確立していません。
①非結合型ベルイシグアトのAUC
- Child-Pugh分類A…8.0%増加
- Child-Pugh分類B…41.1%増加
※ベリキューボ錠 添付文書より
②Child-Pugh分類Cの人は試験対象外
重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）
本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には患者の状態を十分に観察すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。臨床試験では除外されている。
ベリキューボ添付文書
ベリキューボは投与前に肝機能のチェックも必要ですね。あと、私は知らなかったのですが、代謝酵素であるUGT1A9とUGT1A1は腎臓でも発現しており、肝機能障害時に代替機能を有する可能性があるそうです（審議結果報告書）。なるほど…ですね。
相互作用
最後に相互作用について。同じsGC刺激薬であるアデムパス（肺高血圧症治療薬）と比較しながら確認します。
| ベリキューボ | アデムパス | |
|---|---|---|
| 併用禁忌 | sGC刺激薬 | PDE5阻害薬 硝酸剤 NO供与剤 CYP阻害薬 P-gp/BCRP阻害薬 |
| 併用注意 | PDE5阻害薬 硝酸剤 NO供与剤 | CYP阻害・誘導薬 P-gp/BCRP阻害薬 |
ポイントは3点です。
- CYPの相互作用がない
- sGC刺激薬と併用不可
- PDE阻害薬やNO製剤と併用可
CYPの相互作用がない
同sGC刺激薬のアデムパスと異なる点です
ベリキューボはCYPの相互作用がありません。以下のように、CYPによる酸化的代謝は一部で、ほとんどはUGT1A9及びUGT1A1を介したグルクロン酸抱合によるからです。
ベルイシグアト及びM-1（グルクロン酸抱合体）はCYP1A1に対して阻害作用を示した。ベルイシグアト及びM-1はヒトCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、 2E1、2J2及び3A4に対して阻害作用を示さなかった。
ベリキューボ錠 添付文書
一方で、アデムパスの主な代謝経路はCYP！
以下のように、グルクロン酸抱合の前にCYPの代謝を受けます。しかも、複数の分子種に。
相互作用が多く、投与前の併用薬の確認が欠かせない薬剤です。
併用禁忌
アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール，ボリコナゾール），HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル，ロピナビル・リトナビル，インジナビル，アタザナビル，サキナビル），オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビルを投与中の患者
アデムパス錠 添付文書より
sGC刺激薬と併用不可
ベリキューボはアデムパスと併用できません。以下のように、作用点が同じで、血管拡張作用の増強により副作用のリスクが高まるからです。
- ベリキューボ…sGC刺激→cGMP↑
- アデムパス…sGC刺激→cGMP↑
ところで、ベリキューボとアデムパスの併用はあるのでしょうか？慢性心不全で肺高血圧症を合併する場合には、どちらか単剤でも両方に効果が期待できそうですが…どうなんですかね。
PDE阻害薬やNO製剤と併用可
ベリキューボは、アデムパスと違ってPDE5阻害薬やNO製剤と一緒に投与できます。禁忌ではなく、併用注意の扱いだからです。
- シルデナフィルクエン酸塩
- バイアグラ
- レバチオ
- タダラフィル
- シアリス
- アドシルカ
- ザルティア
- バルデナフィル塩酸塩水和物
- レビトラ
PDE5阻害薬とNO製剤はどちらも併用注意ですが、以下のように記載に違いがあります。
症候性低血圧を起こすおそれがある。治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、治療上やむを得ないと判断された場合にのみ併用すること
症候性低血圧を起こすおそれがある。血圧等患者の状態を継続的に観察しながら慎重に投与すること。
PDE5阻害薬は原則禁忌に近い！
やむを得ない場合のみ投与可。
なぜかというと、PDE阻害薬とシルデナフィルの併用により血圧低下が認められたからです。
本剤とシルデナフィルを併用投与した被験者では、プラセボとシルデナフィルを併用した被験者と比較して、5.4mmHgの血圧低下が認められた
ベリキューボ錠 添付文書
一方で、NOは基本的に投与してもOK。
でも、副作用に気をつけて！という内容ですね。モニタリングを行いながら投与します。
ちなみに、硝酸剤は？
短時間作用型（ニトログリセリン）と長時間作用型（一硝酸イソソルビド）、いずれも血圧低下の程度は大きくなく、安全性において特段の懸念は示されていません。
冠動脈疾患患者を対象として本剤を10mgまでの用量で1日1回反復投与した定常状態下において、短時間及び長時間作用型ニトログリセリン（速効性ニトログリセリンエアゾール製剤0.4mg及び一硝酸イソソルビド60mg）を併用投与したとき、これらの硝酸剤を単独投与したときと比較して、臨床的に意味のある血圧の変化はみられなかった。
ベリキューボ錠 添付文書
ベリキューボは冠動脈疾患を合併している場合にも使い勝手は良さそうですね。
まとめ
今回は慢性心不全薬ベリキューボ錠の特徴についてまとめました。
使い勝手は良さそうな印象！
禁忌は少ないし、相互作用も多くありません。SGLT2阻害薬のように、脱水やサルコペニア等のリスクもないし…。
とにかく、血圧に注意しながらを増量していく薬ですよね。
では、ベリキューボ錠の位置付けは？
記事を書きながら疑問を感じました。
まず、ARBやACE阻害薬、β遮断薬、MRA等は投与するとして
その次の選択肢は？
- ARNI
- SGLT2阻害薬
- sGC刺激薬
もちろん、患者さんごとに使い分けるわけですが、ベリキューボの出番が気になりました。発売後の使用動向やガイドラインの改訂等に注目していきたいと思います。