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ロケルマ懸濁用散の特徴、メリットと注意点も合わせて解説!

今回のテーマはロケルマ!

高カリウム血症の治療薬です。

名前の由来は

下げる(lower)とカリウム血症(kalemia)→【LOKELMA】とのこと

同治療薬としては、なんと45年ぶりの新有効成分です。

従来の治療薬との違いにも触れながら、ロケルマのメリットと注意点について解説します。

目次

ロケルマ懸濁用散の基本情報

まず、類似薬との比較を表にまとめました。

一般名ジルコニウムシクロ
ケイ酸ナトリウム
ポリスチレンスルホン酸Naポリスチレンスルホン酸Ca
製品名ロケルマケイキサレート
カリセラム-Na
カリメート
アーガメイト
カリセラム
剤型懸濁用散散・末
ドライシロップ
散・末
ドライシロップ
顆粒
ゼリー
経口液
適応高カリウム血症急性および慢性腎不全による
高カリウム血症
急性および慢性腎不全による
高カリウム血症
禁忌なしなし腸閉塞の患者
用法用量成人…5g×1
(初回10g×3を2〜3日)

透析…5g×1非透析日のみ

※1日1回15gまで増量可
経口…30g分2〜3
注腸(散・末)…30gを水または
2%メチルセルロース液100mlに懸濁
経口…15〜30g分2〜3
注腸(散・末)…30gを水または
2%メチルセルロース液100mlに懸濁
溶解方法水45mLで溶解(大さじ3杯)経口…水50〜150mL経口…水30〜50mL
※ゼリー、経口液を除く
相互作用抗HIV薬
アゾール系抗真菌薬
チロシンキナーゼ阻害剤
ジギタリス製剤
Al,Ca,Mg含有制酸剤または緩下剤
甲状腺ホルモン製剤
ジギタリス製剤
Al,Ca,Mg含有制酸剤または緩下剤
甲状腺ホルモン製剤

簡単にポイントだけを確認しますね。

分類・構造式

ロケルマは非ポリマー製剤、従来薬と分類が異なります。

ロケルマ…非ポリマー無機陽イオン交換化合物
ケイキサレート、カリメート…ポリマー型陽イオン交換樹脂

分子構造を比較してみると下記です

各インタビューフォームより作成

ロケルマは炭素原子を含まない無機化合物になります。

ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム:NaxHyZrSi3O9・zH2O (x+y=2, 2≦z≦3)

一方で、ケイキサレートとカリメートは有機化合物です。ベンゼン環の一つの水素原子がビニル基に置換されたスチレンが複数連なったポリマー構造を有します。

ロケルマは従来の樹脂製剤と構造そのものが大きく異なる点は押さえておきましょう。

適応・作用機序

ロケルマは高カリウム血症治療薬です

ケイキサレートやカリメートと同様ですね。

どのように血清カリウムを低下させるのか?

消化管内のカリウムイオンを捕捉して糞便と共に排泄し、血清K値を下げます。

従来薬との違いは?

Kを捕捉する代わりに放出するイオンの種類がそれぞれ違います。

  • ロケルマ…Naイオンおよび水素イオン
  • ケイキサレート…Naイオン
  • カリメート…Caイオン

ロケルマはカリウムを捕捉する代わりに消化管内にNaイオンと水素イオンを放出します。相互作用や副作用と関係がある(後述します)ので覚えておきましょう。

吸収と排泄

ロケルマは消化管から吸収されません

粒子径が消化管粘膜の間壁に比べて極めて大きいからです。

(吸収)本剤の粒子径は消化管粘膜の細胞間隙の大きさに比較し極めて大きく、分子構造は生理的温度で安定であることから、消化管から体内に吸収されないと考えられる。

(排泄)高カリウム血症患者29例に本剤を5~15gの用量で1日1回反復経口投与したところ、尿中には本剤に由来するジルコニウムは検出されなかった

ロケルマ懸濁用散 添付文書

そのため、肝機能障害、腎機能障害があっても投与可能、投与量の調節も必要ありません。

ケイキサレートやカリメートなど樹脂製剤も同様ですね。

剤型

ロケルマの剤型懸濁用のみです

一方で、ケイキサレートとカリメートは剤型が豊富。ドライシロップ(DS)や顆粒、ゼリー、経口液の選択肢があります。

剤型の特徴
  • 散剤…水で懸濁して服用
  • ドライシロップ…懸濁性向上、舌のざらつき軽減
  • ゼリー…水なしで服用可、嚥下機能が低下した人でも服用しやすい
  • 経口液…水なしで服用可、携帯しやすいスティック包装

用法用量

ロケルマは透析患者用投与方法がある

通常の場合
透析の場合
  • 5g×1(毎日)
  • 1日1回15gまで増量可
  • 初回負荷あり
    (初回10g×3を2〜3日)
  • 5g×1(非透析日のみ)
  • 1日1回15gまで増量可
  • 初回負荷なし

ポイントは

①服用日と②初回投与の有無です

透析患者さんは、①非透析日のみ1日1回5g(15gまで増量可)を服用します。

一方で、透析患者さん以外は、①毎日1日1回5gです(15gまで増量可)。②初回負荷投与(2日間は1日3回)の設定もあります。

ロケルマは透析患者さんを対象にしたDIALISE試験で有効性が認められています。初の無作為化多施設共同二重盲検プラセボ対照後期第Ⅲ相試験です。

DIALISE試験

  • 対象…血液透析患者196例
  • 方法…用量調節期4週間はSZC5g×1を非透析日に投与、増量は1週間ごとに5gずつ、その後4週間の評価期間は一定用量を投与
  • 比較…プラセボ
  • 主要評価項目…最大透析間隔後、4回中3回で透析前血清K値が4.0-5.0mmol/Lで、レスキュー治療を受けなかった人の割合

結果は以下のとおり

SZC群 41.2% vs プラセボ群1.0%(p<0.001)

SZCは血液透析患者の高カリウム血症治療において有効性が認められました

SZC:Sodium zirconium cyclosilicate

JASN September 2019,  30 (9) 1723-1733

透析患者さんは透析でKを補正しますが、次の透析日までにK値が上昇するのがネックでした。ロケルマは非透析日のみの服用により、次回の透析日まで血清Kを低下させた状態を維持できる効果が期待できます。

非透析日だけの投与も理にかなっている

わずかでも服用に伴う水分負荷を抑えることができるし、透析日の低K血症のリスクも軽減できるからです。

ここからは、ロケルマのメリットを見ていきましょう。

ロケルマ懸濁用散のメリット

メリットは大きく5つあります。

  1. カリウムを選択的に捕捉する
  2. 消化管全体で作用する
  3. 水分で膨潤しない
  4. 金属イオン含有製剤と併用OK!
  5. 飲みやすい?!

カリウムを選択的に捕捉する

ロケルマの利点①…カリウムに対する選択性の高さ

ロケルマはKを選択的に補足します

細孔の大きさが約3Åで、ちょうど2.98ÅのKがピッタリと収まるからです。

※ロケルマ、インタビューフォームより作成

Kに対する選択性は以下のとおりです(in vitro)

K+:NH4+:Ca2+:Mg2+が 1:1:1:1 の割合で存在する場合、本薬の陽イオン交換容量はそれぞれ 1.034 mEq/g、0.842 mEq/g、0.019 mEq/g、0.006 mEq/g であり、K+に対する本薬の選択性は、NH4+よりわずかに高く、Ca2+及び Mg2+の交換はほとんど認められなかった

ロケルマ懸濁用散、審査報告書

一方で、樹脂製剤は非選択性!

陽イオンに対する親和性は以下のとおりです。さまざまな陽イオンに親和性を示します。

ケイキサレート インタビューフォーム
参考までに

ケイキサレートとカリメートのK交換容量は?

ケイキサレート

ポリスチレンスルホン酸ナトリウムのカリウム交換容量を測定すると、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム 1g 当り2.81〜3.45mEq のカリウムと交換する(日局)。また、生体内ではアンモニア、 マグネシウム、有機酸、燐脂蛋白などの他の陽イオンとも結合するためポリスチレンスルホン酸ナトリウム 1g 当り約 1mEq のカリウムと交換する。

ケイキサレート インタビューフォーム

カリメート

日局ポリスチレンスルホン酸カルシウム乾燥物 1g は 7.0〜9.0%のカルシウムを含み、カリウム標準原液(5.00mg/mL)において、53〜71mg(1.36〜1.82mEq)のカリウムと交換する。

カリメート インタビューフォーム

同じ樹脂製剤でもNa塩かCa塩の違いにより、カリウム交換容量が異なるのですね。

ロケルマはKに対する選択性が高く、CaやMgなどの陽イオンに対する影響はほとんどありません。樹脂製剤で見られる低Ca血症や低Mg血症などの電解質異常が起こりにくいのがメリットです。

消化管全体で作用する

ロケルマの利点②小腸から大腸にかけて効果を発揮する

ロケルマは小腸から大腸にかけて広範囲にわたって効果が期待できます。

in vitro 試験の結果、pH 1.2 では K+の交換はほとんど認められなかったものの、pH 4.5 及び 6.8 では K+の交換が認められた。以上より、胃のような低pHの環境では、低濃度の場合には 本薬は K+を交換しないものの、小腸及び大腸(pH 4.5~6.8)を含む消化管全体では、本薬は K+を交換することが示唆された

ロケルマ懸濁用散、審査報告書

樹脂製剤の作用部位は

おもに結腸です。緊急時に注腸投与を選択できますが、内服の場合には効果発現に時間がかかります。

ポリスチレンスルホン酸ナトリウムは吸収されず、胃腸管を通過するにしたがって腸液の陽イオンと交換するが、特に下部結腸においてカリウムイオン濃度は高く最もよく交換する。

ケイキサレート インタビューフォーム

ポリスチレンスルホン酸カルシウムは消化・吸収されることなく、腸管内、特に結腸付近で、本剤のカルシウムイオンと腸管内のカリウムイオンが交 換され、ポリスチレンスルホン酸樹脂としては何ら変化を受けることなしに、そのまま糞便中に排泄される。その結果腸管内のカリウムは体外へ除去される

カリメート インタビューフォーム

ロケルマは、消化管全体で作用するので、ある程度速効性が期待できると考えられます。国際共同第III相試験(HARMONIZE Global試験)では、投与開始1時間から血清K値が低下して、24〜48時間で正常値に達することが示されました。

水分で膨潤しない

ロケルマの利点③水分で膨らまない

非ポリマー型のため水で膨潤することがなく、消化管への負担が少ないためです。

本薬及びポリスチレンスルホン酸ナトリウムを水と混合したときの体積の変化を検討した。有機ポリマー樹脂であるポリスチレンスルホン酸ナトリウムの体積は混合40分後に水の吸収により約92%増加した一方、本薬(ロケルマ)の体積は混合20分後に約17%減少した

ロケルマ懸濁用散、審査報告書

一方で、陽イオン交換樹脂製剤は膨潤する

ケイキサレートでは、体積が約2倍になるようです。ポリマー型の樹脂製剤は消化管内で蓄積すると腹満感、腹痛、場合によっては消化管穿孔に至る危険もあるため注意喚起がされています。

腸管穿孔に関する注意喚起の有無
  • ロケルマ…添付文書に記載なし
  • ケイキサレート…重大な副作用に記載あり
  • カリメート…禁忌、重要な基本的注意、重大な副作用に記載あり

ロケルマは水を含んでも膨潤化しません。便秘の副作用が起こりにくく(起こっても症状が比較的軽度)、消化管穿孔のリスクも低いのがメリットです。

金属イオン含有製剤と同時服用できる

ロケルマの利点④金属イオンを含有する製剤と併用注意ではない

ロケルマ
ケイキサレート
カリメート
  • 抗HIV薬
  • アゾール系抗真菌薬
  • チロシンキナーゼ阻害剤
  • ジギタリス製剤
  • Al,Ca,Mg含有制酸剤または緩下剤
  • 甲状腺ホルモン製剤

先述したように、Kに選択性が高く他の金属イオンに対する影響が小さいためです。

一方で、ケイキサレートやカリメートは併用注意。相互作用を防ぐために食間や食前投与へ変更が欠かせません。

ロケルマは金属イオン製剤と併用の際も、食後のままでOKです。服薬アドヒアランスの点で優れているし、服用時点が増えないので、患者さんはもちろん、介護者の負担も少なくなります。

飲みやすい!?

ロケルマの利点⑤飲みやすい!?

ロケルマは無味無臭でサラサラした飲み心地だそうです。

カリメートやケイキサレートは飲みにくい

薬剤の代表だといえます。DSやゼリー、経口液の登場により若干飲みやすくなるように企業努力がされていますが、それでも飲みにくいことには変わりありません。

「砂を食べてる感じがする」「まずいなあ」

と、不満を漏らす患者さんは多いですよね。

ロケルマは「高カリウム血症薬はマズい」という常識を覆すことができるのか、患者さんの不満が解消されることを願っています(^_^)

ロケルマ懸濁用散の注意点

ここからは、ロケルマのメリットを見ていきましょう。

大きく5つあります。

  1. 投与方法が煩雑
  2. 緊急時に使用できない
  3. 浮腫やうっ血性心不全のある人
  4. 低カリウム血症
  5. 相互作用

投与方法が煩雑

ロケルマの注意点①投与方法がややこしい!?

大きく3パターンあります。

  1. 初回…1日3回(1回10g)
  2. 維持…1日1回(5g〜15g、増量は5gごと1週間以上あけて)
  3. 透析患者…非透析日のみ

薬剤師目線でいくと、処方監査が大変ですね。「透析の有無」と「初回または維持」によって、投与方法が異なるからです。まあでも、これは何とかなります。

一方で、服薬コンプライアンスの低下が懸念されます。初回投与と維持投与で用法と用量がどちらも変わるからです。また、非透析日だけの服用も飲み忘れの原因にならないか?心配は尽きません。

毎日、同じタイミングで同じ量を服用する樹脂製剤に比べるとロケルマの投与方法は煩雑だと思います。

さらに溶かし方も微妙…。

水45mLで懸濁しながら飲む(5gと10g分包に共通)

50mLじゃないのですね。目安は計量スプーン大さじ3杯だそうです……。

飲み方の説明

は患者さん指導用のパンフレットが活用できると思います。

ロケルマを服用されている方へ

服用の手引きや服薬ダイアリーがセットになっており、溶かし方や副作用についても記載されています。結構、使えるかも知れません。

初回指導はゆっくりと時間をかけて丁寧に説明した方が良さそうです(^_^*)

緊急時には使用できない

ロケルマの注意点②注腸ができない

ロケルマは高カリウム血症の急性期に使用できません。効果発現が緩やかだからです。

 本剤は効果発現が緩徐であるため、緊急の治療を要する高カリウム血症には使用しないこと

ロケルマ懸濁用散、添付文書

一方で緊急時には注腸できる製剤の出番です。他にも選択肢がいくつかあります。

参考までに
  • ケイキサレートやカリメートなどの注腸投与
  • GI療法(グルカゴン-インスリン療法)
  • 重炭酸ナトリウムの静脈投与
  • 透析

ロケルマの適応は経口投与のみ。非緊急性の高カリウム血症に使用するのが基本です。

浮腫やうっ血性心不全

ロケルマの注意点③体液貯留を招く可能性がある

ロケルマはKイオンを捕捉する代わりにNaイオンを放出します。そのため、Na貯留に伴う浮腫やうっ血性心不全に注意が必要です。

重大な副作用
うっ血性心不全

ロケルマ懸濁用散 添付文書

ロケルマはNa貯留に注意!

1gあたり、ナトリウム80mgを含有しているからです。食塩(NaCl)に換算すると0.2gです。通常の飲み方で、NaCl量を計算すると以下のようになります。

初回ローディング 

・10g×3/日(NaCl 6gに相当

維持用量

・5〜15g/日(NaCl 1〜3gに相当

NaCl 6g未満/日が高血圧患者さんの目安であることを考えるとかなり多いことがわかります。

参考までに

ケイキサレートにもポリスチレン酸Na1gあたり、100mgのNa(0.25gの食塩に相当)が含まれます。1日用量30gだと7.5gのNaClに相当するので、過剰摂取に注意が必要です。

ロケルマ服用中は、Na貯留に伴う浮腫やうっ血性心不全について定期的なモニタリングが必要です。特に高血圧、心機能や腎機能が低下した患者さんは注意ですね。

あと、塩分制限のある人では、医師や看護師、栄養士さんとの情報共有(ロケルマからのナトリウム摂取について)が必要になる場合もあると思います。まさか、服用中の薬にNaが含まれているとは、普通思わないので…。

ちなみに、塩分摂取が問題になる場合には、Ca塩のカリメートやアーガメイトなどの選択が望ましいといえます。

低カリウム血症に注意

ロケルマの注意点④低カリウム血症を引き起こす可能性がある

当たり前ですね。ロケルマの薬効が過剰な場合には低カリウム血症を引き起こす可能性があります。

国内長期投与試験(維持期)

・カリウム低値…22.1%
※血清K値が3.5mmol/Lを下回った割合

ロケルマ投与中は、血清K値のチェックが必要になります(樹脂製剤も同様)

減量や中止の基準は以下のとおり

血清カリウム値が3.5mEq/L未満に低下した場合、本剤の減量又は中止を考慮すること。血清カリウム値が3.0mEq/L未満に低下した場合、本剤を中止すること。血清カリウム値に応じて、カリウム補充の必要性を検討すること。

ロケルマ懸濁用散、添付文書

制酸剤以外の薬と相互作用がある

ロケルマの注意点⑤金属イオン含有製剤以外の相互作用がある

先述したようにロケルマは、金属イオンを含む制酸剤や緩下剤と同時投与できます。メリットの5つ目でした。しかし、PHに溶解性が依存する下記の薬剤とは併用注意です。

  1. HIV薬
    1. アタザナビル硫酸塩
    2. ネルフィナビルメシル酸塩
    3. リルピビリン塩酸塩 等
  2. アゾール系抗真菌剤
    1. イトラコナゾール
    2. フルコナゾール
    3. ボリコナゾール 等
  3. チロシンキナーゼ阻害剤
    1. エルロチニブ塩酸塩
    2. ダサチニブ水和物
    3. ニロチニブ塩酸水和物 等

なぜなのか、というとロケルマは一時的に胃の中で水素イオンと結合し、PHを上昇させるからです。相手の薬剤の吸収が悪くなり効果が減弱する可能性があります。併用する場合には2時間の間隔が必要です。

従来の樹脂製剤とは異なる点ですね。日常的に汎用される薬剤ではないものの、相互作用には気をつけましょう。

まとめ

今回は高カリウム血症治療薬、ロケルマ懸濁用散の特徴についてまとめました。

個人的にはすごく期待が膨らみます。便秘が起こりにくいし、日常的に使用されている制酸剤や緩下剤との同時服用も可能なので、従来薬に比べて使い勝手が良い製剤だからです。

ロケルマの登場により、高カリウム血症の治療薬の選択肢が広がります。どのように使い分けがされるのか注目していきたいです。

患者さんの利便性を考えて薬剤師が積極的に処方提案を行なう場面も増えているので、従来の樹脂製剤を含め、それぞれ薬の特性を整理しておいた方が良いと思いました。

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